معلومة

40.2 د: الصفائح الدموية وعوامل التخثر - علم الأحياء

40.2 د: الصفائح الدموية وعوامل التخثر - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

الصفائح الدموية وعوامل التخثر مفيدة في سد جدران الأوعية الدموية التالفة ووقف فقدان الدم.

أهداف التعلم

  • وصف الأدوار التي تلعبها الصفائح الدموية وعوامل التخثر

النقاط الرئيسية

  • الصفائح الدموية (الصفيحات) عبارة عن شظايا خلوية صغيرة ذات نواة ناتجة عن تفكك خلايا النواء.
  • في ظل الظروف العادية ، تنتج جدران الأوعية الدموية رسلًا كيميائيًا يمنع تنشيط الصفائح الدموية ، ولكن عند الإصابة ، فإنها تعرض الكولاجين ، وتطلق العوامل التي تجذب الصفائح الدموية إلى موقع الجرح.
  • تلتصق الصفائح الدموية المنشطة معًا لتشكل سدادة صفائح دموية ، والتي تنشط بروتينات عامل التخثر الموجودة في الدم لتعزيز الاستجابة للإصابة عن طريق تقوية السدادة بالفيبرين.
  • فيتامين ك ضروري للوظيفة المناسبة للعديد من عوامل التخثر. النقص يضر بتجلط الدم.
  • يمكن تنشيط الصفائح الدموية وتشكيل جلطات في المواقف التي يكون فيها التدفق غير الفسيولوجي ناتجًا عن مرض أو أجهزة اصطناعية.

الشروط الاساسية

  • الكولاجين: أي من أكثر من 28 نوعًا من البروتينات السكرية التي تشكل أليافًا ممدودة ، توجد عادةً في المصفوفة خارج الخلية للنسيج الضام.
  • تجلط: كتلة صلبة من الدم
  • تضيق: تضيق أو تضيق غير طبيعي في وعاء دموي أو عضو أنبوبي آخر

الصفائح الدموية وعوامل التخثر

يجب أن يشكل الدم جلطات لشفاء الجروح ومنع فقدان الدم الزائد. تتشكل شظايا الخلايا الصغيرة التي تسمى الصفائح الدموية (الصفيحات) من تفكك خلايا أكبر تسمى الخلايا العملاقة (أ). لكل خلية نواة كبيرة ، تتكون 2000-3000 صفيحة من 150.000 إلى 400.000 صفيحة موجودة في كل مليمتر مكعب من الدم. كل صفيحة على شكل قرص وقطرها 2-4 ميكرومتر. تحتوي على العديد من الحويصلات الصغيرة ، لكنها لا تحتوي على نواة.

يتم تبطين السطح الداخلي للأوعية الدموية بطبقة رقيقة من الخلايا (الخلايا البطانية) التي تنتج في الظروف العادية رسلًا كيميائيًا يمنع تنشيط الصفائح الدموية. عندما تتأذى الطبقة البطانية ، يتعرّض الكولاجين لإطلاق عوامل أخرى إلى مجرى الدم مما يجذب الصفائح الدموية إلى موقع الجرح. عندما يتم تنشيط الصفائح الدموية ، فإنها تتجمع معًا لتشكل سدادة صفائح دموية (جلطة الفيبرين) (ب) ، وتطلق محتوياتها. تنشط المحتويات المنبعثة من الصفائح الدموية الصفائح الدموية الأخرى وتتفاعل أيضًا مع عوامل التخثر الأخرى. عوامل التخثر (عوامل التخثر) هي بروتينات في بلازما الدم تستجيب في سلسلة معقدة لتحويل الفيبرينوجين ، وهو بروتين قابل للذوبان في الماء موجود في مصل الدم ، إلى الفيبرين ، وهو بروتين غير قابل للذوبان في الماء ، والذي يقوي سدادة الصفائح الدموية. تتطلب العديد من عوامل التخثر فيتامين ك ليعمل. يمكن أن يؤدي نقص فيتامين ك إلى مشاكل في تخثر الدم. يستمر السدادة أو الجلطة لعدة أيام ، مما يوقف فقدان الدم.

خارج الجسم ، يمكن أيضًا تنشيط الصفائح الدموية بواسطة سطح سالب الشحنة ، مثل الزجاج. يمكن أن تؤدي ظروف التدفق غير الفسيولوجية (خاصة القيم العالية لإجهاد القص) الناتجة عن تضيق الشرايين أو الأجهزة الاصطناعية (مثل صمامات القلب الميكانيكية أو مضخات الدم) إلى تنشيط الصفائح الدموية.


تخثر الدم: آليات ومراحل الدم | أمراض الدم | مادة الاحياء

في هذه المقالة سوف نناقش حول آليات ومراحل تخثر الدم.

آلية جلطة دموية أو خثرة:

تجلط الدم هو واحد من ثلاث آليات تقلل من فقدان الدم من الأوعية الدموية المكسورة.

الآليات الثلاث هي:

تنقبض العضلات الملساء في جدران الأوعية الدموية فور كسر الأوعية الدموية. تقلل هذه الاستجابة من فقدان الدم لبعض الوقت ، بينما تنشط آليات تخثر الدم الأخرى.

ثانيا. تشكيل سد الصفائح الدموية:

عندما تواجه الصفائح الدموية وعاءًا دمويًا تالفًا ، فإنها تشكل & # 8220 سدادة صفيحية & # 8221 للمساعدة في سد الفجوة في الأوعية الدموية المكسورة. (تسمى المراحل الرئيسية من هذه العملية التصاق الصفائح الدموية ، تفاعل إطلاق الصفائح الدموية ، وتكدس الصفائح الدموية)

بعد تلف الأوعية الدموية ، يحدث تشنج الأوعية الدموية لتقليل فقدان الدم بينما تسري الآليات الأخرى أيضًا. تتجمع الصفائح الدموية في موقع التلف وتتجمع لتشكل سدادة صفائح دموية. هذه هي بداية عملية تفكيك الدم & # 8220 & # 8221 من شكله السائل المعتاد بطريقة تجعل مكوناته تلعب دورها في العمليات لتقليل فقد الدم.

يبقى الدم بشكل طبيعي في حالته السائلة أثناء وجوده داخل الأوعية الدموية ، ولكن عندما يخرج منها ، قد يتكاثف الدم ويشكل مادة هلامية (تخثر). تخثر الدم (تخثر الدم من الناحية الفنية & # 8220 & # 8221) هو العملية التي يتم من خلالها تحويل الدم (السائل) إلى حالة صلبة.

تجلط الدم هذا هو عملية معقدة تنطوي على العديد من عوامل التخثر (بما في ذلك أيونات الكالسيوم والإنزيمات والصفائح الدموية والأنسجة التالفة) التي تنشط بعضها البعض.

مراحل جلطة دموية أو خثرة:

1. تشكيل البروثرومبيناز:

يمكن تكوين البروثرومبيناز بطريقتين ، اعتمادًا على أي من نظامين & # 8220s & # 8221 أو & # 8220pathways & # 8221 ينطبق.

يبدأ هذا عن طريق ملامسة الدم السائل لسطح غريب ، i. ه. شيء ليس جزءًا من الجسد أو

يبدأ هذا عن طريق ملامسة الدم السائل للأنسجة التالفة.

يتضمن كلا النظامين الداخلي والخارجي تفاعلات بين عوامل التخثر. عوامل التخثر هذه لها أسماء فردية ولكن غالبًا ما يشار إليها بمجموعة موحدة من الأرقام الرومانية ، على سبيل المثال العامل الثامن (العامل المضاد لنزيف الدم) ، العامل التاسع (عامل الكريسماس).

2. يتحول البروثرومبين إلى إنزيم الثرومبين:

يحول البروثرومبيناز (المتكون في المرحلة الأولى) البروثرومبين ، وهو بروتين بلازما يتشكل في الكبد ، إلى إنزيم الثرومبين.

3. الفيبرينوجين (القابل للذوبان) المتحول إلى الفبرين (غير قابل للذوبان):

بدوره ، يقوم الثرومبين بتحويل الفيبرينوجين (وهو أيضًا بروتين بلازما يتم تصنيعه في الكبد) إلى الفيبرين.

الفيبرين غير قابل للذوبان ويشكل الخيوط التي تربط الجلطة

هناك مساران يؤديان إلى تحويل البروثرومبين إلى الثرومبين:

(1) المسار الجوهري و

(1) المسار الجوهري:

يحدث المسار الجوهري ، الذي يتم تشغيله بواسطة العناصر الموجودة داخل الدم (جوهري في الدم) ، بطريقة التدفق. يحفز تلف جدار الوعاء الدموي تنشيط سلسلة من عوامل التخثر (من أجل البساطة ، لن نأخذ في الاعتبار العوامل الفردية). ينتج عن هذا التسلسل تنشيط العامل X.

العامل X المنشط هو إنزيم يحول البروثرومبين إلى ثرومبين. يقوم الثرومبين بتحويل الفيبرينوجين إلى مونومرات الفبرين ، والتي تتبلمر بعد ذلك في ألياف الفبرين. تشكل ألياف Fibirin شبكة خاسرة يتم تثبيتها بواسطة الروابط المتقاطعة التي تم إنشاؤها بواسطة العامل XIII. إن الشبكة المستقرة لألياف الفيبرين موجودة الآن في جلطة تحبس خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية وبالتالي توقف تدفق الدم.

(2) مسار خارجي:

يتم تشغيل المسار الخارجي بسبب تلف الأنسجة خارج الأوعية الدموية. يعمل هذا المسار على تجلط الدم الذي هرب من الوعاء الدموي إلى الأنسجة. يحفز تلف الأنسجة تنشيط الثرومبوبلاستين في الأنسجة ، وهو إنزيم يحفز تنشيط العامل X. عند هذه النقطة تتلاقى المسارات الداخلية والخارجية وتكون الخطوات اللاحقة هي نفسها التي تم وصفها أعلاه.

مع تصلب الشرايين المتقدم ، تناول طفلًا واحدًا أسبرين يومًا بعد يوم لتقليل احتمالية الإصابة بالنوبات القلبية والسكتة الدماغية.

تحدث تمزقات صغيرة في الشعيرات الدموية والشرايين في كل وقت تكون الصفائح الدموية مسؤولة عن سد هذه التمزقات بسرعة قبل أن تكتمل عملية التخثر الأبطأ.

في حالة عدم وجود عدد كافٍ من الصفائح الدموية ، تظهر هذه البقع الدقيقة (فرفرية نقص الصفيحات الدموية) على الجلد. يمكن أن تكون قلة الصفيحات حادة أو مزمنة ولها أسباب عديدة. تؤدي الحالات الشديدة غير المعالجة إلى الوفاة.

يحتوي الدم على حوالي عشرة عوامل تخثر. هذه العوامل عبارة عن بروتينات موجودة في الدم في حالة غير نشطة ، ولكن يمكن استدعائها للعمل عند تلف الأنسجة أو الأوعية الدموية.

تنشيط عوامل التخثر يحدث بطريقة متسلسلة و shytial. العامل الأول في التسلسل ينشط العامل الثاني الذي ينشط العوامل الثالثة وهكذا. تسمى هذه السلسلة من التفاعلات سلسلة التخثر.

تخثر الدم هو تحويل الدم السائل إلى هلام شبه صلب. تصنع الجلطات من ألياف (بوليمرات) بروتين يسمى الفيبرين. تأتي مونومرات الفيبرين من سلائف غير نشطة تسمى الفيبرينوجين.

يحتوي جسم جزيء الفيبرينوجين على أغطية على نهاياته والتي تبرز مواقع ارتباط الفيبرين بالفيبرين. إذا تمت إزالة الأغطية ، فإن مونومرات الفيبرين تتبلمر لتشكيل بوليمرات الفيبرين. تتطلب هذه العملية الثرومبين وهو الإنزيم الذي يحول الفيبرينوجين إلى الفيبرين.

تتطلب هذه العملية أيضًا الكالسيوم ، الذي يعمل كنوع من الغراء لتثبيت مونومرات الفيبرين مع بعضها البعض لتشكيل الألياف البوليمرية. تشكل ألياف الفبرين شبكة فضفاضة يتم تثبيتها بواسطة عامل التخثر الثالث عشر. تحبس الشبكة المستقرة لألياف الفيبرين كريات الدم الحمراء ، مما يؤدي إلى تكوين جلطة توقف تدفق الدم.

أدوية خثرة الجلطة:

يمكن أن تكون جلطات الدم مهددة للحياة إذا تشكلت بشكل غير لائق في مواقع حرجة. الجلطات التي تسد الشرايين التاجية تسبب النوبات القلبية ، بينما الجلطات التي تسد الشرايين في الدماغ تسبب السكتة الدماغية. الأدوية التي يمكن أن تتوسط في إزالة الجلطات ، & # 8220 clot busters & # 8221 ، تستخدم في حالات جذب القلب والسكتة الدماغية لتقليل الضرر الناجم عن الجلطة.

تشمل الأدوية المستخدمة سريريًا لإزالة المهد ما يلي:

1. تم استنساخ منشط البلازمينوجين النسيجي (TPA) مؤخرًا ويتم إنتاجه الآن بكميات كبيرة بواسطة التين التكنولوجي الحيوي Amgen. يتم استخدامه سريريًا لإذابة الجلطات في الشرايين التاجية بعد النوبة القلبية. كما أنها تستخدم لإذابة الجلطات في الدماغ بعد السكتة الدماغية.

2. الستربتوكيناز هو إنزيم يذيب جلطات الدم مباشرة. يتم إنتاجه عن طريق بكتيريا المكورات العقدية. تستخدم البكتيريا الستربتوكيناز لإذابة الجلطات التي تؤثر على نموها في الجسم البشري. هذا الإنزيم المذيب للجلطة هو على ما يبدو وبخجل فعال مثل TPA المؤتلف.

تكلف الستربتوكيناز 2 دولار لكل جرعة بينما تكلف TPA 2000 دولار لكل جرعة. بناءً على المخاوف الاقتصادية ، فإن الستربتوكيناز هو الدواء المفضل. ومع ذلك ، فإن الستربتوكيناز ليس إنزيمًا بشريًا ، وبالتالي فإن جهاز المناعة يرى أنه جزيء غريب يجب تشويهه.

تزيد الاستجابة المناعية مع الاستخدام المتكرر لهذا الدواء يحد من فعالية الدواء بمرور الوقت. TPA ، من ناحية أخرى ، هو جزيء huna كامل لا يدمره نظام im & shymune.


تخثر الدم أو تخثره

تجلط الدم هو عملية بيولوجية توقف النزيف. & من المهم أن يتجلط الدم عندما يكون لدينا إصابة سطحية تمزق الأوعية الدموية. يمكن للتخثر أن يمنعنا من النزيف حتى الموت ويقينا من دخول البكتيريا والفيروسات. تتشكل الجلطات أيضًا داخل أجسامنا عند إصابة أحد الأوعية الدموية. هنا يمنعون فقدان الدم من الدورة الدموية.

يمكن لجسمنا تكوين جلطات وتكسيرها بمجرد قيامهم بعملهم. في معظم الناس ، يتم الحفاظ على التوازن الصحي بين هذين النشاطين. ومع ذلك ، يحدث تخثر غير طبيعي للدم لدى بعض الأشخاص وقد لا يتمكن الجسم من تكسير الجلطات. من المحتمل أن تكون الجلطة الكبيرة داخل وعاء دموي خطرة لأنها يمكن أن تمنع تدفق الدم في الوعاء الدموي. الجلطات الداخلية التي تتكون بدون إصابة واضحة أو تلك التي تنتقل عبر الأوعية الدموية هي أيضًا خطيرة.

يعتبر تجلط الدم عملية رائعة ومعقدة تتضمن العديد من الخطوات. تعد البروتينات التي يصنعها الكبد ويتم إرسالها إلى مجرى الدم جزءًا أساسيًا من العملية. تدور البروتينات حول الجسم في دمائنا ، وتكون جاهزة للعمل في أي وقت. الإصابة الخارجية أو الداخلية هي المحفز الذي ينشط البروتينات ويبدأ عملية تخثر الدم.

يشار إلى خلايا الدم والصفائح الدموية أحيانًا بالعناصر المكونة في الدم.

تحمل خلايا الدم الحمراء (أو كريات الدم الحمراء) الأكسجين إلى الخلايا. تحارب الأنواع الخمسة من خلايا الدم البيضاء (الكريات البيض) الالتهابات بطرق مختلفة. الصفائح الدموية (الصفيحات) عبارة عن شظايا خلوية تلعب دورًا أساسيًا في عملية تخثر الدم. يطورون مظهرًا شائكًا عندما يتم تنشيطهم.


تشكيل & # x003b1 & # x02013granules

تهريب الحويصلات

يبدأ تطوير الحبيبات & # x003b1 & # x02013 في خلية النواء ، لكنه يستمر في الصفائح الدموية. في الخلايا العملاقة ، يتم اشتقاق الحبيبات & # x003b1 & # x02013 جزئيًا من براعم الحويصلات الصغيرة التي تحتوي على & # x003b1 & # x02013granule البضائع من شبكة عبر Golgi (الشكل 1). 6 ، 7 في نماذج الخلايا الأخرى ، مجموعة منسقة من بروتينات الغلاف (على سبيل المثال ، clathrin ، COPII) ، بروتينات المحول (على سبيل المثال ، AP-1 ، AP-2 ، AP-3) ، آلات الاندماج (على سبيل المثال ، مستقبلات البروتين المرفقة NSF القابلة للذوبان [SNAREs]) ، و GTPases الأحادية (على سبيل المثال ، Rabs) تتوسط في تهريب الحويصلات ونضجها. من المحتمل أن تعمل مجموعة معطف Clathrin أيضًا في تهريب الحويصلات من شبكة trans-Golgi إلى & # x003b1 & # x02013granules في الخلايا العملاقة. تم العثور على بروتينات المحول المرتبط بالكلاذرين AP-1 و AP-2 و AP-3 في الصفائح الدموية 8 و 9 ويقترح أن تعمل في تكوين الحويصلة بوساطة الكلاذرين في الصفائح الدموية. 10 الطفرات في الجين المشفر AP-3 ، على سبيل المثال ، تؤدي إلى ضعف تكوين الحبيبات الكثيفة. 9 يعمل الالتقام الخلوي بوساطة الكلاذرين أيضًا في توصيل غشاء البلازما إلى الحبيبات & # x003b1 & # x02013 (الشكل 1). يمكن بعد ذلك توجيه الحويصلات الخارجة من شبكة عبر جولجي أو من غشاء البلازما إلى أجسام متعددة الخلايا (MVBs).

& # x003b1 & # x02013 مشتقة حمولة الحبيبات من نمو شبكة عبر جولجي (TGN) والالتقام الخلوي لغشاء البلازما. كلتا العمليتين بوساطة الكلاذرين. تم تصوير الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات في هذا الشكل ، ومع ذلك ، يمكن أيضًا حدوث كثرة الخلايا في حمولة الحبيبات & # x003b1 & # x02013. يمكن بعد ذلك توصيل الحويصلات إلى أجسام متعددة الخلايا (MVBs) ، حيث يحدث فرز الحويصلات. من الممكن أيضًا توصيل الحويصلات مباشرةً إلى & # x003b1 & # x02013granules. تحتوي بعض الحويصلات داخل MVBs على exosomes. يمكن أن تنضج MVBs لتصبح & # x003b1 & # x02013granules.

MVBs الموجودة في معظم الخلايا هي هياكل داخلية تحتوي على حويصلات تتشكل من الغشاء المحدد للجسيم الداخلي. 11 ، 12 هي عادةً هياكل عابرة تشارك في فرز الحويصلات التي تحتوي على بروتينات ملتحمة ومُصنَّعة حديثًا. في الخلايا العملاقة ، تعمل MVBs في مرحلة وسيطة من إنتاج الحبيبات. 13 يتم فرز الحبيبات الكثيفة و & # x003b1 & # x02013 بواسطة MVBs. 13 ، 14 يمكن توصيل الحويصلات الناشئة من شبكة trans-Golgi مباشرة إلى MVBs (الشكل 1). أظهرت 13 دراسة حركية في الخلايا العملاقة أن نقل البروتينات الملتصقة ينطلق من الجسيمات الداخلية إلى MVBs غير الناضجة (MVB I ، مع الحويصلات الداخلية وحدها) لتنضج MVBs (MVB II ، مع الحويصلات الداخلية ومصفوفة كثيفة الإلكترون) إلى & # x003b1 & # x02013 الحبيبات. & # x003b1 & # x02013Granules داخل MVBs تحتوي على 30 & # x0201370 نانومتر حويصلات ، تسمى exosomes. 13 تستمر بعض exosomes في النضج & # x003b1 & # x02013 الحبيبات ويتم إفرازها بعد تنشيط الصفائح الدموية. 15 على الرغم من أنه من غير المعروف ما إذا كان كل أو معظم تهريب الحويصلات إلى & # x003b1 & # x02013granules تتم عبر MVB ، تشير هذه الملاحظات إلى أن MVB يمثل مرحلة تنموية في & # x003b1 & # x02013 نضج الحبيبات.

يستمر نضوج الحبيبات & # x003b1 & # x02013 في الصفائح الدموية عن طريق الالتقام الخلوي لأغشية البلازما الصفائح الدموية. 16 & # x02013 18 تم وصف مسار يعتمد على الكلاذرين يؤدي إلى توصيل غشاء البلازما إلى الحبيبات & # x003b1 & # x02013 ، كما يحتوي على مسار مستقل عن الكلاذرين ينتقل الحويصلات إلى الجسيمات الحالة. 18 على عكس الخلايا الأخرى ، تحتفظ الحويصلات المغلفة في الصفائح الدموية بغلاف الكلاذرين الخاص بها طوال عملية التهريب ولفترة بعد الاندماج مع الحبيبات & # x003b1 & # x02013. 17 يبدو أن الالتقام الخلوي للصفائح الدموية هو نشاط مكوِّن للصفائح الدموية في حالة الراحة. لا يُعرف التحكم الجزيئي في الالتقام الخلوي في الصفائح الدموية ، ولكنه قد يشمل مستقبلات عائلة Src Fyn و Fgr و Lck و / أو Lyn استنادًا إلى دراسات التوحيد وحالة التيروزين الفسفرة ، 19 ، 20 ودليل على دور عائلة Src مستقبلات في بطانة الخلايا الليمفاوية. 21 دراسة أجريت على الكلاب لتقييم تراكم الفيبرينوجين والغلوبولين المناعي ، اللذان يتم تثبيتهما بالصفائح الدموية المنتشرة ، تظهر أن مستويات بروتينات الحبيبات الداخلية ، ولكن ليست داخلية ، تزداد مع تقدم عمر الصفائح الدموية. 22 تؤكد هذه الملاحظة أن الاتجار التأسيسي لـ & # x003b1 & # x02013granules يستمر طوال عمر الصفائح الدموية.

فرز البروتين

يتم إنتاج العديد من بروتينات الحبيبات & # x003b1 & # x02013 بواسطة الخلايا المكروية ويتم فرزها إلى & # x003b1 & # x02013 حبيبات عبر مسار إفرازي منظم. يتم تصنيع هذه البروتينات في الشبكة الإندوبلازمية ، ويتم تصديرها إلى جولجي للنضج ، ثم يتم فرزها لاحقًا في شبكة عبر جولجي. تم تقييم تهريب بعض البروتينات الحبيبية المعروفة & # x003b1 & # x02013 المركبة في الخلايا العملاقة ، مثل P-selectin. أشارت الدراسات الأولية في الخلايا غير المتجانسة إلى أن تسلسل الفرز لـ P-selectin موجود في ذيله السيتوبلازمي. ومع ذلك ، أشارت الدراسات اللاحقة إلى أن الذيل السيتوبلازمي لـ P-selectin يستهدف جزيء الالتصاق هذا لتخزين الحبيبات في الخلايا البطانية ، ولكن ليس في الصفائح الدموية. توضح هذه الملاحظة أنه في حين يمكن تعميم بعض مبادئ فرز البروتين بين أنواع الخلايا ، يمكن أن تختلف آلية فرز بروتين معين بين أنواع الخلايا.

كما تم تقييم تهريب البروتينات القابلة للذوبان. أدت دراسة استهداف CXCL4 (المعروف أيضًا باسم عامل الصفائح الدموية 4) إلى & # x003b1 & # x02013granules إلى تحديد تسلسل إشارة مسؤول عن فرز الكيماويات في & # x003b1 & # x02013granules. 29 ، 30 توضح هذه التجارب أن تسلسل أربعة أحماض أمينية داخل الحلقة المحبة للماء المكشوفة مطلوب لفرز CXCL4 في حبيبات & # x003b1 & # x02013. تم تحديد تسلسل مشابه في الصفائح الكيماوية RANTES و NAP-2. 30

يجب دمج البروتينات القابلة للذوبان في الحويصلات المتكونة في شبكة عبر جولجي لتصبح شحنة داخل الحبيبات الناضجة & # x003b1 & # x02013. تم اقتراح آلية تتضمن الارتباط بالجليكوزامينوجليكان لفرز الكيماويات الصغيرة القابلة للذوبان. الفئران التي تفتقر إلى الصفيحات السائدة جليكوزامينوجليكان ، سيرجليسين ، تفشل في تخزين البروتينات القابلة للذوبان التي تحتوي على مناطق مشحونة أساسًا ، مثل CXCL4 ، أو PDGF ، أو NAP-2 ، في & # x003b1 & # x02013 حبيباتها. 31 تشير هذه الملاحظة إلى أن الجليكوز أمينوغليكان قد يعمل كآلية احتفاظ للكيموكينات التي تمتلك منطقة كاتيونية مكشوفة. تتمثل آلية دمج البروتينات القابلة للذوبان الأكبر في & # x003b1 & # x02013granules عن طريق تجميع مونومرات البروتين. 32 على الرغم من أنه لم يثبت رسميًا أنه يمكن الفرز حسب التجميع ، فقد تم اقتراح بروتينات كبيرة ذاتية التجميع مثل multimerin للفرز في حويصلات غير ناضجة عن طريق التجميع المتماثل. 33 vWf يتجمع ذاتيًا في هياكل كبيرة متعددة التكافؤ ويتم تعبئتها في هيكل أنبوبي منفصل داخل & # x003b1 & # x02013granules. يمكن أن يؤدي التعبير غير المتغاير عن vWf إلى تكوين الحبيبات في خطوط الخلايا التي تمتلك مسارًا إفرازيًا منظمًا (على سبيل المثال ، خلايا AtT-20 أو HEK293 أو RIN 5F) ، ولكن ليس في خطوط الخلايا التي تفتقر إلى مثل هذا المسار (CHO ، COS ، أو خلايا 3T3). 36 ، 37 بينما يمثل التجميع وربط الجليكوزامينوجليكان آليات معقولة لفرز البروتينات القابلة للذوبان ، يجب أن توجد مستقبلات الفرز البديلة لبروتينات الحبيبات الداخلية الأخرى & # x003b1 & # x02013.

يتم دمج بروتينات البلازما في الحبيبات & # x003b1 & # x02013 عبر عدة آليات متميزة من الالتقام الخلوي. أثناء الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات ، يرتبط بروتين البلازما بمستقبل سطح الصفائح الدموية ويتم استيعابه لاحقًا عبر عملية تعتمد على الكلاذرين. المثال الأكثر دراسة هو دمج الفيبرينوجين عبر الإنتجرين & # x003b1IIb& # x003b23. 38 & # x02013 42 تندمج بروتينات البلازما مثل الغلوبولين المناعي والألبومين في & # x003b1 & # x02013 الحبيبات عبر كثرة الخلايا. 43 يتضمن الالتقام الخلوي للعامل الخامس بواسطة الخلايا العملاقة مستقبلاتين. بعد الارتباط الأولي بمستقبل عامل V محدد ، يحدث الارتباط اللاحق بالبروتين 1 المرتبط بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LRP-1) ويحدث الالتقام الخلوي المعتمد على الكلاذرين. قد يحدث الالتقام الخلوي 44 ، 45 لبروتينات الحبيبات & # x003b1 & # x02013 على مستوى خلية النواء أو الصفائح الدموية أو كليهما.

نقل الحبيبات & # x003b1 & # x02013 إلى الصفائح الدموية

& # x003b1 & # x02013 يجب توزيع الحبيبات المتكونة في الخلايا المكروية على الصفائح الدموية أثناء تكون النواء. نموذجان لحساب تسليم العضية أثناء تكون النوى الضخمة يشتملان على نموذج التجزئة ونموذج proplatelet. يتنبأ نموذج التجزؤ بأن نظام غشاء ترسيم الخلايا العملاقة يقسم الخلية إلى مناطق ، تحتوي كل منها على حصصها من العضيات. يتنبأ نموذج proplatelet أنه ، في عملية إعادة تنظيم نهائية عميقة للخلايا المكروية ، تتشكل الصفائح الدموية على طول الإسقاطات الممتدة التي يطلق عليها proplatelets. 47 & # x02013 49 أشارت الدراسات الحديثة إلى إنتاج الصفائح الدموية في الجسم الحي عن طريق تكوين Proplatelets 50 ويتم نقل الحبيبات & # x003b1 & # x02013 من الخلايا العملاقة إلى & # x003b1 & # x02013 الحبيبات على حزم الأنابيب الدقيقة. 51 توضح هذه الدراسات أن العضيات داخل خلية النواء تنتقل من جسم الخلية إلى الصفائح الدموية الوليدة على مسارات الأنابيب الدقيقة ، بدعم من البروتينات الحركية للأنابيب الدقيقة. تتحرك العضيات بمعدل 0.1 & # x020132 & # x003bcm / min في ما يبدو أنه اتجاه عشوائي. يتم التقاطها في تكوين الصفائح الدموية بواسطة لفائف الأنابيب الدقيقة ، والتي تستمر في الصفائح الدموية. 51

يبدو أن الحبيبات الفردية التي تتحرك على طول مسارات الأنابيب الدقيقة المروحية غير متجانسة فيما يتعلق بالحمولة (الشكل 2). 4 بعض & # x003b1 & # x02013 حبيبات ملطخة بأجسام مضادة موجهة ضد vWf ، ولكن ليس الفيبرينوجين. البعض الآخر ملطخ بأجسام مضادة ضد الفيبرينوجين ، ولكن ليس vWf. 4 أزواج إضافية من المستضدات مثل عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية (VEGF) والإندوستاتين ، بالإضافة إلى عامل نمو الأرومة الليفية الأساسية (bFGF) وثرومبوسبوندين -1 ، تم العثور عليها أيضًا في مجموعات سكانية فرعية مختلفة من حبيبات & # x003b1 & # x02013. 4 لوحظ تلطيخ تفاضلي لـ & # x003b1 & # x02013 المجموعات السكانية الفرعية للحبيبات في الصفائح الدموية الناضجة أيضًا. 4 ، 5 سواء كانت مجموعات سكانية فرعية مختلفة & # x003b1 & # x02013 تمثل & # x003b1 & # x02013 حبيبات مشتقة من مصادر مختلفة (على سبيل المثال ، الالتقام مقابل مسار إفرازي منظم) ، أو تم فرزها تفاضليًا في MVBs ، أو مفصولة بآليات غير معروفة حتى الآن.

يتم نقل الصفيحات & # x003b1 & # x02013 الحبيبات على طول الأنابيب الدقيقة من جسم الخلية العملاقة من خلال الامتدادات الطويلة الكاذبة التي تسمى proplatelets. تتشكل الصفائح الدموية على شكل انتفاخات على طول هذه الامتدادات. & # x003b1 & # x02013 يتم الحفاظ على الحبيبات في الصفائح الدموية الناشئة عن طريق الأنابيب الدقيقة الملفوفة. يوضح الملحق المجموعات السكانية الفرعية من & # x003b1 & # x02013 الحبيبات التي تحتوي على شحنات مميزة يتم نقلها على طول الدعامة. & # x003b1 & # x02013 تظهر الحبيبات التي تحتوي على الفيبرينوجين باللون الأخضر ، بينما تظهر الحبيبات التي تحتوي على vWf باللون الأحمر. (إدراج من Italiano et al.، دم، 111: 1227 & # x020131233.)

عيوب في تكوين الحبيبات & # x003b1 & # x02013

تم وصف عيوب تكوين الحبيبات & # x003b1 & # x02013 في كل من المرضى والفئران. متلازمة الصفيحات الرمادية هي أشهر الاضطرابات الموروثة لتشكيل الحبيبات & # x003b1 & # x02013 (للمراجعة ، انظر 52). هذه المتلازمة غير متجانسة ولم يتم توضيح أسسها الجينية بعد. & # x003b1 & # x02013 يتم أيضًا تقليل الحبيبات بشدة في اضطراب الصفائح الدموية العملاق في Medich ومتلازمة الصفائح الدموية البيضاء. 53 ، 54 العيوب الجزيئية التي تسبب هذه المتلازمات ، ومع ذلك ، لم يتم تحديدها.

& # x003b1 & # x02013 يمكن أن ينتج نقص الحبيبات عن طفرات أو حذف لعوامل نسخ معينة. على سبيل المثال ، الفئران التي تفتقر إلى Hzf ، وهو بروتين إصبع من الزنك يعمل كعامل نسخ ، ينتج خلايا النواء الضخمة والصفائح الدموية مع حبيبات منخفضة بشكل ملحوظ & # x003b1 & # x02013 ، تحاكي متلازمة الصفائح الدموية الرمادية. 55 الفيبرينوجين ، PDGF ، و vWf غائبة تقريبًا عن الصفائح الدموية التي تعاني من نقص Hzf. ومع ذلك ، لا توجد طفرات في تقويم العظام هزف تم التعرف على الجين في سلسلة من المرضى الذين يعانون من متلازمة الصفائح الدموية الرمادية. تم وصف الطفرات 56 في GATA1 في المرضى الذين يعانون من قلة الصفيحات وانخفاض ملحوظ أو غائب & # x003b1 & # x02013granules. 57 ، 58 منظمات المصب المشاركة في تكوين الحبيبات ، ومع ذلك ، لم يتم توصيفها لطفرات عامل النسخ هذه.

تحدث بعض الطفرات التي تؤدي إلى نقص أو غياب بشكل ملحوظ & # x003b1 & # x02013 الحبيبات في الجينات التي تشفر البروتينات المشاركة في تهريب الحويصلات. تنتج متلازمة ARC من الطفرات في VPS33B الجين. 59 ، 60 VPS33B عبارة عن بروتين مرتبط بالغشاء يرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفة SNAREs وينظمها. 60 VPS33B يرتبط بـ & # x003b1 & # x02013 حبيبات في الصفائح الدموية. 59 المرضى الذين يعانون من هذه الطفرة يمتلكون & # x003b1 & # x02013 الصفائح الدموية التي تعاني من نقص الحبيبات (الشكل 3) ، ولا تمتلك الصفائح الدموية الخاصة بهم PF4 أو vWf أو الفيبرينوجين أو P-selectin. 59 تشير هذه الملاحظة إلى أن تأثيرات فقدان VPS33B تتضمن دمج كل من البروتينات الداخلية والداخلية ، وكذلك البروتينات القابلة للذوبان والمرتبطة بالغشاء ، في & # x003b1 & # x02013 الحبيبات. 59 يتم زيادة عدد الحبيبات الكثيفة في الصفائح الدموية التي تعاني من نقص VPS33B إلى حد ما ، مما يشير إلى أن وظيفة VPS33B ليست مهمة لتكوين الحبيبات الكثيفة. يتم وصف أوجه القصور المعزولة في تكوين الحبيبات الكثيفة ذات التكوين الطبيعي للحبيبات & # x003b1 ، كما هو الحال في متلازمة هيرمانسكي-بودلاك. تدعم هذه الملاحظات أيضًا فرضية أن الحبيبات الكثيفة وتشكيل الحبيبات & # x003b1 & # x02013 تتطلب آليات تهريب أغشية مميزة.

صورة مجهرية للإلكترون ذات مقطع رقيق للصفائح الدموية (A) من جنين مع طفرة في الصفائح الدموية VPS33B و (B) من جنين غير مصاب. الحبيبات الوفيرة & # x003b1 & # x02013 المشار إليها بأسهم بيضاء في صفيحات التحكم تفتقر إلى الصفائح الدموية مع VSP33B الطافرة. شريط ، 500 نانومتر. (مقتبس من Lo et al.، دم، 106: 4159 & # x020134166).

ومع ذلك ، فإن بعض الطفرات في بروتينات تهريب الحويصلات تؤدي إلى حدوث عيوب في كل من الحبيبات الكثيفة وتشكيل الحبيبات # x003b1 & # x02013 ، مما يشير إلى جوانب مشتركة بين المسارين. تُظهِر الفئران ذات اللون البرونزي مع ناقل جرانيلجرانيل الطافرة من Rab geranylgeranyl transferase قلة الصفيحات الكبيرة مع وجود عيب كبير في إنتاج الحبيبات الكثيفة & # x003b1 & # x02013. 61 ، 62 في حين أن ركائز Rab geranylgeranyl transferase المشاركة في تكوين الحبيبات لم يتم توضيحها كلها ، فإن Rab27 يعاني من نقص البروتين في الفئران المعدنية ويرتبط بكل من & # x003b1 & # x02013 الحبيبات والحبيبات الكثيفة. 61 ، 63 ، 64 Rab27 هو بروتين رابط GTP صغير ينظم تهريب الأغشية. أظهر 65 الفئران التي تعاني من نقص في Rab27b عددًا مخفضًا من الحبيبات & # x003b1 & # x02013 والحبيبات الكثيفة في خلايا النواء الضخمة وتكوين المروحات الضعيف. 63 تشير هذه الملاحظات إلى أن Rab27b قد ينسق تكوين الدعامة مع نقل الحبيبات. توجد بروتينات Rab أخرى ، بما في ذلك Rabs 1a ، 1b ، 3b ، 5a ، 5c 6a ، 7 ، 8 ، 10 ، 11a 14 ، 18 ، 21 ، 27a ، 27b ، 32 ، 37 في الصفائح الدموية ، المرتبطة بالأغشية ، وقد تعمل في تهريب الأغشية وتشكيل الحبيبات. 8 ، 66

يمكن أن تؤدي العيوب في تكوين الغشاء أيضًا إلى تكوين شاذ & # x003b1 & # x02013. الفئران التي تفتقر إلى ناقل نصف ناقل الكاسيت المرتبط بـ ATP ، ABCG5 ، تعاني من sitosterolemia ، وتراكم الستيرولات النباتية المنتشرة ، وقلة الصفيحات الكبيرة التي تتميز بالصفائح الدموية الكبيرة مع انخفاض الحبيبات. 67 يحدث أيضًا Sitosterolemia الثانوي لنقص ABCG5 في البشر ويؤدي إلى قلة الصفيحات الكبيرة. 68 السبب في أن نظام غشاء الخلايا العملاقة أكثر حساسية من الخلايا الأخرى للستيرولات النباتية غير معروف. ومع ذلك ، فإن الملاحظة التي تشير إلى أن تكوين الحبيبات & # x003b1 & # x02013 ضعيف في هذه الحالة قد يُعلم استراتيجيات لدراسة كيفية تشكل أغشية الحبيبات & # x003b1 & # x02013.


تجلط الدم

يتم استدعاء تلك الإصلاحات الأكثر تعقيدًا والأكثر دواما بشكل جماعي تجلط الدم، تكوين جلطة دموية. توصف العملية أحيانًا بأنها سلسلة ، لأن حدثًا واحدًا يدفع إلى التالي كما هو الحال في شلال متعدد المستويات. والنتيجة هي إنتاج جلطة هلامية ولكنها قوية تتكون من شبكة من الليفين- بروتين خيطي غير قابل للذوبان مشتق من الفيبرينوجين ، وهو بروتين البلازما الذي تم إدخاله في وقت سابق - حيث يتم احتجاز الصفائح الدموية وخلايا الدم. يلخص الشكل 1 الخطوات الثلاث للإرقاء.

الشكل 1. (أ) تبدأ إصابة أحد الأوعية الدموية بعملية الإرقاء. يتضمن تخثر الدم ثلاث خطوات. أولاً ، يؤدي تشنج الأوعية الدموية إلى تقييد تدفق الدم. بعد ذلك ، تتشكل سدادة الصفائح الدموية لإغلاق الفتحات الصغيرة مؤقتًا في الوعاء. ثم يتيح التخثر إصلاح جدار الوعاء الدموي بمجرد توقف تسرب الدم. (ب) يتضمن تخليق الفيبرين في الجلطات الدموية إما مسارًا جوهريًا أو مسارًا خارجيًا ، وكلاهما يؤدي إلى مسار مشترك. (الائتمان أ: كيفن ماكنزي)

عوامل التخثر التي تدخل في عملية التخثر

في شلال التخثر ، تسمى المواد الكيميائية عوامل التخثر (أو عوامل التخثر) تحفز التفاعلات التي لا تزال تنشط المزيد من عوامل التخثر. هذه العملية معقدة ، لكنها تبدأ من خلال مسارين أساسيين:

  • المسار الخارجي ، والذي يحدث عادةً بسبب الصدمة.
  • المسار الجوهري ، والذي يبدأ في مجرى الدم ويحدث بسبب تلف داخلي في جدار الوعاء الدموي.

يندمج كلاهما في مسار ثالث ، يشار إليه باسم المسار المشترك (انظر الشكل 1 ب). تعتمد جميع المسارات الثلاثة على عوامل التخثر الـ 12 المعروفة ، بما في ذلك Ca 2+ وفيتامين K (الجدول 1). يفرز الكبد والصفائح الدموية عوامل التجلط. يحتاج الكبد إلى فيتامين K القابل للذوبان في الدهون لإنتاج الكثير منها. يعتبر فيتامين ك (جنبًا إلى جنب مع البيوتين والفولات) أمرًا غير معتاد إلى حد ما بين الفيتامينات من حيث أنه لا يتم تناوله في النظام الغذائي فحسب ، بل يتم تصنيعه أيضًا بواسطة البكتيريا الموجودة في الأمعاء الغليظة. يُشتق أيون الكالسيوم ، الذي يعتبر العامل الرابع ، من النظام الغذائي ومن تكسر العظام. تشير بعض الأدلة الحديثة إلى أن تنشيط عوامل التخثر المختلفة يحدث في مواقع مستقبلات محددة على أسطح الصفائح الدموية.

تم ترقيم عوامل التخثر الـ 12 من الأول إلى الثالث عشر وفقًا لترتيب اكتشافها. كان يُعتقد أن العامل السادس هو عامل تخثر متميز ، ولكن يُعتقد الآن أنه مطابق للعامل الخامس. وبدلاً من إعادة ترقيم العوامل الأخرى ، سُمح للعامل السادس بالبقاء كعنصر نائب وأيضًا تذكير بأن المعرفة تتغير بمرور الوقت.

الجدول 1. عوامل التخثر
رقم العامل اسم نوع الجزيء مصدر المسار (المسارات)
أنا الفبرينوجين بروتين البلازما كبد مشترك يتحول إلى الفبرين
II البروثرومبين بروتين البلازما كبد* شائع يتحول إلى ثرومبين
ثالثا ثرومبوبلاستين الأنسجة أو عامل الأنسجة خليط البروتين الدهني تلف الخلايا والصفائح الدموية خارجي
رابعا أيونات الكالسيوم أيونات غير عضوية في البلازما النظام الغذائي والصفائح الدموية ومصفوفة العظام العملية برمتها
الخامس بروآسيليرين بروتين البلازما الكبد والصفائح الدموية خارجي وداخلية
السادس غير مستعمل غير مستعمل غير مستعمل غير مستعمل
سابعا بروكونفيرتين بروتين البلازما كبد * خارجي
ثامنا العامل المضاد للدم أ عامل بروتين البلازما Platelets and endothelial cells Intrinsic deficiency results in hemophilia A
IX Antihemolytic factor B (plasma thromboplastin component) Plasma protein Liver* Intrinsic deficiency results in hemophilia B
X Stuart–Prower factor (thrombokinase) بروتين Liver* Extrinsic and intrinsic
XI Antihemolytic factor C (plasma thromboplastin antecedent) Plasma protein كبد Intrinsic deficiency results in hemophilia C
XII Hageman factor Plasma protein كبد Intrinsic initiates clotting in vitro also activates plasmin
XIII Fibrin-stabilizing factor Plasma protein Liver, platelets Stabilizes fibrin slows fibrinolysis
* Vitamin K required.

Extrinsic Pathway

The quicker responding and more direct extrinsic pathway (also known as the tissue factor pathway) begins when damage occurs to the surrounding tissues, such as in a traumatic injury. Upon contact with blood plasma, the damaged extravascular cells, which are extrinsic to the bloodstream, release factor III (thromboplastin). Sequentially, Ca 2+ then factor VII (proconvertin), which is activated by factor III, are added, forming an enzyme complex. This enzyme complex leads to activation of factor X (Stuart–Prower factor), which activates the common pathway discussed below. The events in the extrinsic pathway are completed in a matter of seconds.

Intrinsic Pathway

ال intrinsic pathway (also known as the contact activation pathway) is longer and more complex. In this case, the factors involved are intrinsic to (present within) the bloodstream. The pathway can be prompted by damage to the tissues, resulting from internal factors such as arterial disease however, it is most often initiated when factor XII (Hageman factor) comes into contact with foreign materials, such as when a blood sample is put into a glass test tube. Within the body, factor XII is typically activated when it encounters negatively charged molecules, such as inorganic polymers and phosphate produced earlier in the series of intrinsic pathway reactions. Factor XII sets off a series of reactions that in turn activates factor XI (antihemolytic factor C or plasma thromboplastin antecedent) then factor IX (antihemolytic factor B or plasma thromboplasmin). In the meantime, chemicals released by the platelets increase the rate of these activation reactions. Finally, factor VIII (antihemolytic factor A) from the platelets and endothelial cells combines with factor IX (antihemolytic factor B or plasma thromboplasmin) to form an enzyme complex that activates factor X (Stuart–Prower factor or thrombokinase), leading to the common pathway. The events in the intrinsic pathway are completed in a few minutes.

Common Pathway

Both the intrinsic and extrinsic pathways lead to the common pathway, in which fibrin is produced to seal off the vessel. Once factor X has been activated by either the intrinsic or extrinsic pathway, the enzyme prothrombinase converts factor II, the inactive enzyme prothrombin, into the active enzyme thrombin. (Note that if the enzyme thrombin were not normally in an inactive form, clots would form spontaneously, a condition not consistent with life.) Then, thrombin converts factor I, the insoluble fibrinogen, into the soluble fibrin protein strands. Factor XIII then stabilizes the fibrin clot.


Types - Bleeding Disorders

Bleeding disorders can be inherited , or they can be acquired, meaning you develop them during your lifetime. Acquired bleeding disorders are more common than inherited bleeding disorders.

You may develop a bleeding disorder if something in your body, such as a disease or a medicine, causes your body to stop making blood clotting factors or causes the blood clotting factors to stop working correctly. In addition, problems with your blood vessels can lead to bleeding.

Acquired bleeding disorders include:

Inherited bleeding disorders include the following:

  • Combined deficiency of the vitamin K–dependent clotting factors (VKCFDs), caused by a problem with clotting factors II, VII, IX, and X.
  • الهيموفيلياA, a condition in which you are missing clotting factor VIII or have low levels of clotting factor VIII. Hemophilia A is the most common type of hemophilia.
  • Hemophilia B, a condition in which you are missing clotting factor IX or have low levels of clotting factor IX.
  • Hemophilia C, a rare condition also known as factor XI deficiency.
  • Von Willebrand disease (VWD), the most common inherited bleeding disorder. The different types of VWD are numbered based on how common the condition is and how severe the symptoms are. For example, VWD 1 is the most common, and symptoms are usually mild, and VWD 3 is uncommon with symptoms that are usually severe.
  • Other inherited bleeding disorders include other factor deficiencies, such as I, II, V, V + VIII, VII, X, XI, or XIII deficiencies. These rare bleeding disorders are named by the clotting factor causing the problem. is a rare inherited condition in which your blood vessels get tangled in different parts of the body, which can lead to bleeding.

محتويات

The gene for human PF4 is located on human chromosome 4. [6]

Platelet factor-4 is a 70-amino acid protein that is released from the alpha-granules of activated platelets and binds with high affinity to heparin. Its major physiologic role appears to be neutralization of heparin-like molecules on the endothelial surface of blood vessels, thereby inhibiting local antithrombin activity and promoting coagulation. As a strong chemoattractant for neutrophils and fibroblasts, PF4 probably has a role in inflammation and wound repair. [5] [7]

PF4 is chemotactic for neutrophils, fibroblasts and monocytes, and interacts with a splice variant of the chemokine receptor CXCR3, known as CXCR3-B. [8]

The heparin:PF4 complex is the antigen in heparin-induced thrombocytopenia, an idiosyncratic autoimmune reaction to the administration of the anticoagulant heparin. [9] PF4 autoantibodies have also been found in patients with thrombosis and features resembling HIT but no prior administration of heparin. [10] Antibodies against PF4 have been implicated in cases of thrombosis and thrombocytopenia subsequent to ChAdOx1 nCoV-19 vaccination (AstraZeneca) as well as Janssen COVID-19 Vaccine (Johnson & Johnson). [11] [12] This phenomenon has been termed vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). [ بحاجة لمصدر ]

It is increased in patients with systemic sclerosis that also have interstitial lung disease. [13]

The human platelet factor 4 kills malaria parasites within erythrocytes by selectively lysing the parasite's digestive vacuole. [14]

  1. ^ أبجGRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000163737 - Ensembl, May 2017
  2. ^ أبجGRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029373 - Ensembl, May 2017
  3. ^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^
  5. "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  6. ^ أب
  7. Eisman R, Surrey S, Ramachandran B, Schwartz E, Poncz M (July 1990). "Structural and functional comparison of the genes for human platelet factor 4 and PF4alt". دم. 76 (2): 336–44. doi: 10.1182/blood.V76.2.336.336 . PMID1695112.
  8. ^
  9. O'Donovan N, Galvin M, Morgan JG (1999). "Physical mapping of the CXC chemokine locus on human chromosome 4". Cytogenetics and Cell Genetics. 84 (1–2): 39–42. doi:10.1159/000015209. PMID10343098. S2CID8087808.
  10. ^
  11. "Entrez Gene: PF4 platelet factor 4 (chemokine (C-X-C motif) ligand 4)".
  12. ^
  13. Lasagni L, Francalanci M, Annunziato F, Lazzeri E, Giannini S, Cosmi L, et al. (June 2003). "An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and acts as functional receptor for platelet factor 4". The Journal of Experimental Medicine. 197 (11): 1537–49. doi:10.1084/jem.20021897. PMC2193908 . PMID12782716.
  14. ^
  15. Warkentin TE (March 2007). "Drug-induced immune-mediated thrombocytopenia--from purpura to thrombosis". صحيفة الطب الانكليزية الجديدة. 356 (9): 891–3. doi:10.1056/NEJMp068309. PMID17329695.
  16. ^
  17. Warkentin TE, Makris M, Jay RM, Kelton JG (July 2008). "A spontaneous prothrombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytopenia". The American Journal of Medicine. 121 (7): 632–6. doi:10.1016/j.amjmed.2008.03.012. PMID18589060.
  18. ^
  19. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, et al. (April 2021). "Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination". صحيفة الطب الانكليزية الجديدة. doi: 10.1056/NEJMoa2104882 . PMID33835768.
  20. ^
  21. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S (April 2021). "Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination". صحيفة الطب الانكليزية الجديدة: NEJMoa2104840. doi: 10.1056/NEJMoa2104840 . PMC8095372 . PMID33835769.
  22. ^
  23. Volkmann ER, Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Khanna D, Furst DE, et al. (December 2016). "Changes in plasma CXCL4 levels are associated with improvements in lung function in patients receiving immunosuppressive therapy for systemic sclerosis-related interstitial lung disease". Arthritis Research & Therapy. 18 (1): 305. doi:10.1186/s13075-016-1203-y. PMC5203703 . PMID28038680.
  24. ^
  25. Love MS, Millholland MG, Mishra S, Kulkarni S, Freeman KB, Pan W, et al. (December 2012). "Platelet factor 4 activity against P. falciparum and its translation to nonpeptidic mimics as antimalarials". مضيف الخلية وميكروب أمبير. 12 (6): 815–23. doi:10.1016/j.chom.2012.10.017. PMC3638032 . PMID23245326.
  • Bikfalvi A, Gimenez-Gallego G (February 2004). "The control of angiogenesis and tumor invasion by platelet factor-4 and platelet factor-4-derived molecules". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 30 (1): 137–44. doi:10.1055/s-2004-822978. PMID15034805.
  • Maurer AM, Zhou B, Han ZC (December 2006). "Roles of platelet factor 4 in hematopoiesis and angiogenesis". Growth Factors. 24 (4): 242–52. doi:10.1080/08977190600988225. PMID17381065. S2CID36468865.
  • Deuel TF, Keim PS, Farmer M, Heinrikson RL (June 1977). "Amino acid sequence of human platelet factor 4". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 74 (6): 2256–8. Bibcode:1977PNAS. 74.2256D. doi:10.1073/pnas.74.6.2256. PMC432148 . PMID267922.
  • Walz DA, Wu VY, de Lamo R, Dene H, McCoy LE (December 1977). "Primary structure of human platelet factor 4". بحوث التخثر. 11 (6): 893–8. doi:10.1016/0049-3848(77)90117-7. PMID601757.
  • Nath N, Lowery CT, Niewiarowski S (April 1975). "Antigenic and antiheparin properties of human platelet factor 4 (PF4)". دم. 45 (4): 537–50. doi: 10.1182/blood.V45.4.537.537 . PMID803847.
  • Hermodson M, Schmer G, Kurachi K (September 1977). "Isolation, crystallization, and primary amino acid sequence of human platelet factor 4". مجلة الكيمياء البيولوجية. 252 (18): 6276–9. doi: 10.1016/S0021-9258(17)39951-9 . PMID893407.
  • Maione TE, Gray GS, Petro J, Hunt AJ, Donner AL, Bauer SI, et al. (January 1990). "Inhibition of angiogenesis by recombinant human platelet factor-4 and related peptides". علم. 247 (4938): 77–9. Bibcode:1990Sci. 247. 77M. doi:10.1126/science.1688470. PMID1688470.
  • Han ZC, Bellucci S, Tenza D, Caen JP (April 1990). "Negative regulation of human megakaryocytopoiesis by human platelet factor 4 and beta thromboglobulin: comparative analysis in bone marrow cultures from normal individuals and patients with essential thrombocythaemia and immune thrombocytopenic purpura". British Journal of Haematology. 74 (4): 395–401. doi:10.1111/j.1365-2141.1990.tb06325.x. PMID2140694. S2CID24529258.
  • Poncz M, Surrey S, LaRocco P, Weiss MJ, Rappaport EF, Conway TM, Schwartz E (January 1987). "Cloning and characterization of platelet factor 4 cDNA derived from a human erythroleukemic cell line". دم. 69 (1): 219–23. doi: 10.1182/blood.V69.1.219.219 . PMID3098319.
  • Griffin CA, Emanuel BS, LaRocco P, Schwartz E, Poncz M (1987). "Human platelet factor 4 gene is mapped to 4q12----q21". Cytogenetics and Cell Genetics. 45 (2): 67–9. doi:10.1159/000132431. PMID3622011.
  • Senior RM, Griffin GL, Huang JS, Walz DA, Deuel TF (February 1983). "Chemotactic activity of platelet alpha granule proteins for fibroblasts". مجلة بيولوجيا الخلية. 96 (2): 382–5. doi:10.1083/jcb.96.2.382. PMC2112304 . PMID6187750.
  • Morgan FJ, Begg GS, Chesterman CN (February 1980). "Complete covalent structure of human platelet factor 4". Thrombosis and Haemostasis. 42 (5): 1652–60. PMID6445090.
  • Deuel TF, Senior RM, Chang D, Griffin GL, Heinrikson RL, Kaiser ET (July 1981). "Platelet factor 4 is chemotactic for neutrophils and monocytes". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 78 (7): 4584–7. Bibcode:1981PNAS. 78.4584D. doi:10.1073/pnas.78.7.4584. PMC319837 . PMID6945600.
  • Brown KJ, Parish CR (November 1994). "Histidine-rich glycoprotein and platelet factor 4 mask heparan sulfate proteoglycans recognized by acidic and basic fibroblast growth factor". الكيمياء الحيوية. 33 (46): 13918–27. doi:10.1021/bi00250a047. PMID7524669.
  • Mayo KH, Roongta V, Ilyina E, Milius R, Barker S, Quinlan C, et al. (September 1995). "NMR solution structure of the 32-kDa platelet factor 4 ELR-motif N-terminal chimera: a symmetric tetramer". الكيمياء الحيوية. 34 (36): 11399–409. doi:10.1021/bi00036a012. PMID7547867.
  • Barker S, Mayo KH (January 1995). "Quarternary structure amplification of protein folding differences observed in 'native' platelet factor-4". رسائل FEBS. 357 (3): 301–4. doi: 10.1016/0014-5793(94)01384-D . PMID7835432. S2CID12222261.
  • Zhang X, Chen L, Bancroft DP, Lai CK, Maione TE (July 1994). "Crystal structure of recombinant human platelet factor 4". الكيمياء الحيوية. 33 (27): 8361–6. doi:10.1021/bi00193a025. PMID8031770.
  • Horne MK (April 1993). "The effect of secreted heparin-binding proteins on heparin binding to platelets". بحوث التخثر. 70 (1): 91–8. doi:10.1016/0049-3848(93)90226-E. PMID8511754.
  • Kolset SO, Mann DM, Uhlin-Hansen L, Winberg JO, Ruoslahti E (April 1996). "Serglycin-binding proteins in activated macrophages and platelets". مجلة بيولوجيا الكريات البيض. 59 (4): 545–54. doi:10.1002/jlb.59.4.545. PMID8613703. S2CID23125881.

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.


Blood Clotting

Blood clotting (coagulation) is the process by which blood vessels repair ruptures after injury. Injury repair actually begins even before clotting does, through vascular spasm, or muscular contraction of the vessel walls, which reduces blood loss. Clotting itself is a complex cascade of reactions involving platelets, الانزيمات , and structural البروتينات .

Platelets are not whole cells, but rather small packets of membrane-bounded السيتوبلازم . There are approximately one million platelets in a drop of blood. Damage to the lining of a blood vessel (the endothelial lining) exposes materials that cause platelets to stick to the endothelial cells additional platelets then stick to these. These aggregating platelets release factors that promote accumulation of fibrin, a circulating protein. A blood clot is a meshwork of platelets and blood cells woven together by fibrin.

Accumulation of fibrin must be tightly regulated, of course, to prevent clot formation where there is no wound. Thrombosis is an abnormal localized activation of the clotting system. Disseminated intravascular coagulation is a pathological condition in which the clotting system is activated throughout the circulatory system in response to bacterial toxins, trauma, or other stimuli. A clot may break off, forming an embolus, which can lodge in a small blood vessel, cutting off circulation. If this occurs in the heart, it may cause ischemia (lack of blood flow) or myocardial infarction (heart attack). In the lungs, it causes pulmonary embolism, with loss of capacity for oxygen exchange. In the brain, it can cause stroke.

Because of this need for tight regulation, and the need for rapid response, the clotting mechanism involves a multistep cascade of enzymes, most of whose jobs are to activate the next enzyme in the cascade. In this way, the effect of the initial stimulus (the damaged blood vessel) can be quickly magnified, as a single enzyme at the first stage activates many copies of another enzyme at the next stage, each of which activates many more at the next, and so on. At the same time, the many levels of interaction provide many points of control over the process. This coagulation cascade begins from thirty seconds to several minutes after the injury.

Coagulation can begin with either of two pathways, called the extrinsic and intrinsic pathway, both of which feed into a common pathway that completes the process. The extrinsic pathway begins with a substance called tissue factor (tissue thromboplastin) released by damaged blood vessels and surrounding tissues. In the presence of other plasma proteins (clotting factors) and calcium ions , this leads to the activation of a protein called factor X. The intrinsic pathway begins with a substance called factor XII, released by blood platelets. Through a series of additional clotting factors, and again in the presence of calcium ions, this pathway also leads to the activation of factor X. One of the necessary factors of the intrinsic pathway is called factor VIII. طفرة في الجين for this factor is the most common cause of hemophilia.

The common pathway begins with the activation of factor X. In the presence of calcium ions and other clotting factors, factor X activates an enzyme called prothrombin activator. This enzyme them converts the plasma protein prothrombin into thrombin. Thrombin is an enzyme that, in turn, converts fibrinogen to fibrin. Here the cascade ends, because fibrin is not an enzyme, but a fibrous protein. It forms strands that stick to the platelets and endothelial cells at the wound, forming a meshwork that, in turn, traps other cells.

Once the clot forms, contraction of the platelets pulls the edges of the wound closer together, and fresh endothelial cells then grow across it, repairing the damaged blood vessel. Over time, fibrin is degraded by plasmin. This enzyme is formed from circulating plasminogen by tissue plasminogen activator (t-PA). Synthetic t-PA is used to dissolve blood clots in stroke, myocardial infarction, pulmonary embolism, and other conditions.


Blood Coagulation and Atherothrombosis

NORMAL COAGULATION PATHWAYS

Coagulation pathways are dependent on a group of proteins termed coagulation factors that are normally present in inactive proenzyme forms ( Table 28-1 ). 1–3 The sequential activation of coagulation factors forms a coagulation cascade that eventually results in fibrin clot formation. The blood coagulation system includes two pathways composed of distinct groups of coagulation factors: the extrinsic or tissue factor-dependent pathway and the intrinsic pathway. The final step in both the extrinsic and the intrinsic pathways is the activation of factor X (fX) to factor Xa (fXa). Generation of fXa merges both pathways in a common pathway that leads to the production of the multifunctional molecule thrombin ( Fig. 28-1 ). In addition, several mechanisms to counteract the coagulation cascade exist to maintain intact blood circulation and prevent clotting. These mechanisms, including antithrombin, the protein C/protein S/thrombomodulin system, and tissue factor pathway inhibitor (TFPI), regulate the coagulation cascade at different levels to mitigate clot formation under physiologic circumstances ( Fig. 28-2 ).

Activation of the extrinsic pathway begins with binding of tissue factor (TF), a cell-surface glycoprotein, to an activated serine protease fVIIa. Exposure of TF to circulating blood is caused by disruption of the endothelial layer as in vascular injury or by heterotropic TF expression in different cell types in response to various stimuli. Small amounts of fVIIa are present (1% to 2%) and circulate in the blood. 4 TF on the cell surface binds to free fVIIa in the plasma to form the TF/fVIIa complex. 5–7 Both proteins possess low enzymatic activity in their free forms, but the TF/fVIIa complex acts as a potent enzyme to further activate free fVII to generate fVIIa, producing more TF/fVIIa complexes to amplify the initial trigger (TF-mediated fVII autoactivation). The TF/fVIIa complex then activates fX to yield fXa, either directly or indirectly by initially converting fIX to fIXa, which subsequently activates fX in the presence of fVIIIa.

The intrinsic pathway is triggered by the autoactivation of fXII to fXIIa, which subsequently initiates the cascade of sequential activation of fXI and fIX to generate fIXa. Then fIXa catalyzes the conversion of fX to fXa, but this reaction requires an activated form of another coagulation factor fVIIIa, which is generated by thrombin-mediated activation of fVIII.

Factor Xa, the end product of both the extrinsic and intrinsic pathways, triggers the common pathway of coagulation by converting prothrombin to thrombin, which in turn initiates formation of fibrin from fibrinogen. The conversion of prothrombin to thrombin requires a cofactor fVa, which is produced by thrombin-mediated activation of fV. Thrombin also activates fXIII to form fXIIIa, which catalyzes the formation of cross-linked fibrin polymer.

Antithrombin (antithrombin III) is a plasma protease inhibitor that inactivates thrombin and other activated coagulation factors in the intrinsic and common pathways by binding to the active site of these enzymes. The anticoagulant heparin's major mechanism of action is to accelerate the formation of these neutralizing complexes.

Protein C is a plasma glycoprotein that is activated by thrombin, and activated protein C (APC) is a potent anticoagulant that inactivates fVa and fVIIIa through the thrombin-thrombomodulin complex. The thrombin-induced activation of protein C occurs physiologically on thrombomodulin, a transmembrane proteoglycan-binding site for thrombin on endothelial cell surfaces. The rate of this reaction is increased by a cofactor, protein S, which increases the affinity of APC for phospholipids in the formation of the membrane-bound protein Case complex ( Fig. 28-3 ).

TFPI is the endogenous inhibitor of the TF/fVIIa complex ( Fig. 28-4 ). TFPI is a multivalent Kunitz-type serine protease inhibitor, consisting of three tandem Kunitz domains, which exerts inhibitory effects against the TF/fVIIa complex and fXa, thereby regulating the extrinsic pathway of coagulation. 8 Endothelial cells are the principal source of plasma TFPI. 9–11

It has recently been recognized that the coagulation mechanism involves the assembly of multiprotein complexes on the phospholipid cellular membrane, including the extrinsic and intrinsic Xase (tenase) complex, prothrombinase complex, and protein Case complex ( Fig. 28-3 , Table 28-2 ). Each complex consists of an enzyme, its zymogen substrate, and its cofactor on the phospholipid membrane surface. The formation of these complexes on the cell membrane surface promotes the reactions in the coagulation and anticoagulation pathways.


The Blood-Clot Problem Is Multiplying

For weeks, Americans looked on as other countries grappled with case reports of rare, sometimes fatal blood abnormalities among those who had received the AstraZeneca vaccine against COVID-19. That vaccine has not yet been authorized by the FDA, so restrictions on its use throughout Europe did not get that much attention in the United States. But Americans experienced a rude awakening this week when public-health officials called for a pause on the use of the Johnson & Johnson vaccine, after a few cases of the same, unusual blood-clotting syndrome turned up among the millions of people in the country who have received it.

The world is now engaged in a vaccination program unlike anything we have seen in our lifetimes, and with it, unprecedented scrutiny of ultra-rare but dangerous side effects. An estimated 852 million COVID-19 vaccine doses have been administered across 154 countries, according to data collected by Bloomberg. Last week, the European Medicines Agency, which regulates medicines in the European Union, concluded that the unusual clotting events were indeed a side effect of the AstraZeneca vaccine by that point, more than 220 cases of dangerous blood abnormalities had been identified. Only half a dozen cases have been documented so far among Americans vaccinated with the Johnson & Johnson vaccine, and a causal link has not yet been established. But the latest news suggests that the scope of this problem might be changing.

Whether the blood issues are ultimately linked to only one vaccine, or two vaccines, or more, it’s absolutely crucial to remember the unrelenting death toll from the coronavirus itself—and the fact that COVID-19 can set off its own chaos in the circulatory system, with blood clots showing up in “almost every organ.” That effect of the disease is just one of many reasons the European Medicines Agency has emphasized that the “overall benefits of the [AstraZeneca] vaccine in preventing COVID-19 outweigh the risks of side effects.” The same is true of Johnson & Johnson’s. These vaccines are saving countless lives across multiple continents.

But it’s also crucial to determine the biological cause of any vaccine-related blood conditions. This global immunization project presents a lot of firsts: the first authorized use of mRNA vaccines like the ones from Pfizer and Moderna the first worldwide use of adenovirus vectors for vaccines like AstraZeneca’s, Johnson & Johnson’s, and Sputnik V and the first attempt to immunize against a coronavirus. Which, if any, of these new frontiers might be linked to serious side effects? Which, if any, of the other vaccines could be drawn into this story, too? How can a tiny but disturbing risk be mitigated as we fight our way out of this pandemic? And what might be the implications for vaccine design in the years to come?

To answer these questions, scientists will have to figure out the biology behind this rare blood condition: what exactly causes it when and why it happens. This is not an easy task. While the evidence available so far is fairly limited, some useful theories have emerged. The notions listed below are not all in competition with one another: Some are overlapping—or even mutually reinforcing—in important ways. And their details matter quite a bit. A better understanding of the cause of this condition may allow us to predict its reach.

Theory 1: Platelet Problems

The leading theory behind the blood abnormalities associated with the AstraZeneca vaccine traces to a case from late February. A 49-year-old nurse in Austria who had received the vaccine developed clotting in her veins and arteries, along with a low platelet count. That’s an odd combination: Platelets are like the bricks of the clotting system, held together with a mortar of molecules called coagulation factors when your body has a shortage of these bricks, it typically has a hard time building clots.

There are a couple of exceptions, though, as the science journalists Kai Kupferschmidt and Gretchen Vogel explained in March. In a condition called disseminated intravascular coagulation, so much clotting occurs that circulating platelets get used up. A rare reaction to a blood-thinning drug called heparin, which is safely prescribed to millions of people in the U.S. every year, can also produce the same signal. When that occurs, heparin attaches itself to a molecule called platelet factor 4, which is released by damaged platelets. The body mistakenly treats this complex as a pathogen before going on to attack the platelet cells directly, which sometimes leads to clots.

A hematologist named Sabine Eichinger first treated the nurse in Austria. She had an inkling that the problem resembled the heparin reaction, so she reached out to Andreas Greinacher at the University of Greifswald in Germany, who has published extensively on that topic over the past three decades. Other, similar cases following immunization with the AstraZeneca vaccine had emerged, and Greinacher rallied his team. They put in 18-hour days in the lab to analyze the patients’ blood samples.

Last Friday, Greinacher and his team published a paper on their findings in the نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين. In a press briefing, he said they’d analyzed blood from several dozen people who had experienced blood abnormalities after exposure to the AstraZeneca vaccine, and that every single person tested positive for antibodies against platelet factor 4, and against platelet factor 4 joined with another molecule.

On the same day, a separate group in Norway published similar findings from five patients there who had received the AstraZeneca vaccine. Then, in a meeting this week of the Advisory Committee on Immunization Practices, which helps the CDC make vaccine recommendations, it was reported that five of the six American patients who developed this same blood condition after receiving the Johnson & Johnson shot had been tested for antibodies to platelet factor 4—and all were positive. “It is, in my opinion, absolutely clear that there’s a causal relationship” between the presence of these antibodies and the abnormal clotting, Greinacher had said at last Friday’s briefing. “There’s no doubt about this.”

Greinacher has given the blood condition the tongue-twisting moniker of “vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia” or VITT. A lot remains to be confirmed, but if this theory is borne out, scientists will have to determine whether the AstraZeneca vaccine is the only one—or whether the AstraZeneca and Johnson & Johnson vaccines are the only two—that can generate this haywire autoimmune response. Greinacher’s theory has a vital, near-term implication too: Patients who present with blood clots are often given heparin as treatment if what they have is really VITT, then this standard treatment may only make things worse.

Theory 2: The Spike’s the Problem

If the theory above is correct, then some unknown component of a COVID-19 vaccine can, in very rare situations, spur an autoimmune reaction against platelet factor 4. One potential culprit is the all-important spike protein—the one used by coronaviruses to infect cells, and involved in every available COVID-19 vaccine as a training target for the immune system. As it happens, the structure of the platelet factor 4 molecule has some similarities, in its curves and crevices, with that of the spike protein. In other words, training up the body to go after the spike protein could yield antibodies that stick to clotting-related proteins too.

Greinacher does not believe this to be true. In an article posted online, which has not yet been published in a scientific journal, he and others found no evidence that the troubling antibodies found in people with VITT were also binding to the spike protein. That’s “fantastic news,” he said in last Friday’s press briefing, because “otherwise there would have been the risk that many other vaccines might have caused the same problem.”

But others think the role of the spike protein warrants further examination. Michel Goldman, an immunologist at the Free University of Brussels and a former director of Europe’s Innovative Medicines Initiative, told me that unvaccinated people with severe COVID-19 have أيضا experienced strange clotting events that mimic what happens in the heparin-related autoimmune disorder. He speculates that the spike protein could be the source of this problem—but not because it looks a bit like platelet factor 4.

It’s possible, he says, that the spike protein interacts with platelets directly and causes them to secrete platelet factor 4. One mouse study published last year by scientists in China found that the spike protein could indeed activate platelets that had been engineered to carry a cell receptor for the coronavirus. Meanwhile, another study from December, not yet published in a journal, suggests that the spike protein can damage the cells that line our blood vessels. Goldman noted that these cells, when perturbed, are known to release molecules that bind to platelet factor 4, which might in turn become a target for rogue antibodies. All of this could potentially contribute to the symptoms seen in VITT.

If the spike protein is involved in the blood disorders that are now under investigation—and that is a gigantic “if”—that isn’t necessarily bad news for all COVID-19 vaccines. While it’s true that each one deploys the coronavirus spike protein, they don’t all use the same version. The Pfizer, Moderna, and Johnson & Johnson vaccines, for example, have a modification in the spike protein that keeps it stabilized and elongated. “The only EMA-approved vaccine that includes a nonstabilized form of the spike is the AstraZeneca vaccine,” Goldman said.

Theory 3: A Suspect Sequence

The AstraZeneca vaccine is built from a non-replicating version of a virus that is thought to be harmless to people, and has been engineered to produce the coronavirus spike protein. That’s the “adenovirus vector” approach, also used in the Johnson & Johnson vaccine, and in Russia’s Sputnik V. But AstraZeneca’s differs from the others’ in that its engineered virus has also been fitted with a small portion of the genetic sequence for a molecule called tissue plasminogen activator, or tPA. When naturally produced in the body, tPA is thought to have a role in regulating normal blood-clotting processes. A manufactured form of the same molecule is often given as a clot-busting drug to people who have suffered strokes. The AstraZeneca vaccine uses a snippet of the gene for tPA that boosts production of the spike protein, with the aim of producing a stronger immune response. *

Some scientists in Europe have wondered whether AstraZeneca’s inclusion of a partial tPA sequence could throw off normal clotting. The European Medicines Agency said in March that there is insufficient evidence to support this theory. And if tPA كانت somehow involved in the strange blood disorder, there’s no reason to expect that the same problem would show up among people who received vaccines that don’t include the sequence, such as Johnson & Johnson’s.

It’s possible that some other aspect of the adenovirus technology might be in play, which would explain why the only two vaccines to raise major red flags so far both use that delivery system. A couple of past laboratory studies of blood cells have found evidence that adenoviruses can trigger platelets to secrete clotting-related molecules. Still, it’s important to remember that regulators have not yet confirmed a causal link between the unusual blood disorder and the Johnson & Johnson vaccine.

Theory 4: The Mixed Bag

It could be that lots of things are going on at once. We shouldn’t assume that the same thing is happening in every affected patient, says David Lee, an emergency-medicine doctor at NYU Langone Health. “When you just say, ‘Hey, everybody who had a clotting issue, yeah, let’s pile up all those cases,’ you’re mixing a bag,” he told me. Lee and others have shown that COVID-19 patients produce many different antibodies that go after the body’s own proteins, including one that gloms onto a clotting molecule called annexin A2. If platelet factor 4 is involved in some cases of abnormal clotting after vaccination, Lee said, then annexin A2 or other factors might play important roles in others. He pointed, for example, to another molecule involved in clotting, called fibrinogen. The molecule shows up at abnormal levels both in people with severe COVID-19 and some of those who have suffered rare blood disorders following the AstraZeneca vaccine.

Lee is not alone in thinking that this story might have many different plots. Saskia Middeldorp, a vascular internist at Radboud University Medical Center in the Netherlands, says she was initially convinced by the VITT theory. “I was really, really excited because I figured, ‘Wow, now we’ve got a case definition. It’s not great, of course, that this is occurring, but we know better what to do.’” But when she and her colleagues analyzed blood samples from one Dutch patient who developed strange blood issues after receiving the AstraZeneca vaccine, they did not find antibodies against platelet factor 4. (Greinacher says there might be differences in the laboratory assays used to detect the antibodies, which could explain the different results.)

At any rate, it’s clear that multiple mechanisms could lead to the formation of clots when people get sick with COVID-19. That’s one reason it’s so much safer to develop immunity from vaccination than from being naturally infected, according to David Kaslow, the vice president for essential medicines at PATH, a Seattle nonprofit. When your body is presented with one specific portion of a virus—the spike protein, for example—there may be some tiny risk of immune dysfunction. But this is far, far better than the alternative, where the body is exposed to a full pathogen. Natural infections may lead to all sorts of unexpected effects, including platelet damage and abnormal blood clots. A vaccine that whittles down the virus to a single subcomponent is a huge benefit, Kaslow says, because it provides fewer opportunities for something to go wrong.

Setting aside the question of whether it was good policy to pause the use of the Johnson & Johnson vaccine in the U.S., or to limit the use of AstraZeneca in Europe, more information is likely to emerge in the coming weeks.

The Vaccine Safety Datalink, a collaboration between the CDC and nine large health-care organizations tracking data from anonymized medical records of millions of patients, was already watching for some clotting events, according to Ed Belongia, an investigator with the program and the director of the Center for Clinical Epidemiology and Population Health at Marshfield Clinic Research Institute, in Wisconsin. He told me the Vaccine Safety Datalink had not identified a risk from any of the three vaccines now authorized for emergency use in the U.S. The program is in the process of adding an alert for cerebral venous sinus thrombosis, the form of clotting that turned up in the six Americans who received the Johnson & Johnson vaccine.

The pandemic is still raging around the globe, and there is a real urgency to solve the riddle of the rare blood abnormalities linked to the AstraZeneca shot, and to figure out whether other vaccines carry the same risk. But recent history suggests that health officials might have to decide whether to restrict or resume vaccinations before scientists reach agreement. During the swine-flu pandemic of 2009, for example, a vaccine known as Pandemrix was given in Europe, and then some evidence emerged in Finland that it might be linked to narcolepsy. (The vaccine never became available in the U.S., and it’s no longer manufactured.) Although many scientists consider the narcolepsy risk well established, there is still no consensus on this point.

The wrath of COVID-19 will likely stretch into the years ahead, and it’s plausible that the debate over risks related to COVID-19 vaccines will do the same. The 2009 swine-flu strain never really went away, and many scientists now believe that this coronavirus is here to stay as well. But the current pandemic is unlike any public-health crisis in our lifetimes, and it has led to an unprecedented pace of scientific progress. This could lead us to a quicker, more definitive resolution of the vaccine-related clotting issue. If that happens, what’s been learned will help us continue to navigate the promises and pitfalls of new vaccine technologies, and it might even shed light on how clotting goes awry because of COVID-19 itself.

* This article previously misstated that the snippet of the gene for tPA included in the AstraZeneca vaccine is noncoding. In fact, that snippet is translated into protein, but the resulting protein segment doesn’t have the biological activity of tPA itself and is not thought to appear in the final version of the spike protein.


شاهد الفيديو: أسباب ارتفاع الصفائح الدموية (أغسطس 2022).