معلومة

ما هي خطوط الخلايا البشرية التي لا تعبر عن مستقبل GLP-1؟

ما هي خطوط الخلايا البشرية التي لا تعبر عن مستقبل GLP-1؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أحتاج إلى خط خلوي بشري لا يعبر عن مستقبل GLP-1 (الجلوكاجون مثل الببتيد -1).

أنا أعمل مع خلايا هيلا ، هل هذه تعبر عن مستقبل GLP-1؟ ما هي خطوط الخلايا الأخرى الموجودة التي لا تعبر عن هذا المستقبل المحدد؟

هل توجد أي مصادر عامة يمكن أن أجد فيها هذا النوع من المعلومات؟


يقترح AbCam خلايا هيلا كعناصر تحكم إيجابية للأجسام المضادة لـ GLP1R. يقدمون الصور التالية لخلايا هيلا المُصنَّفة بأجسامها المضادة:

(يتم التعامل مع صورة اليمين بالببتيد المركب).

وفقًا لـ Wikipedia ، يتم التعبير عن GLP1R أيضًا في خلايا بيتا البنكرياس والدماغ.


خطوط الخلية

غالبًا ما تستخدم خطوط الخلايا بدلاً من الخلايا الأولية لدراسة العمليات البيولوجية. ومع ذلك ، يجب توخي الحذر عند تفسير النتائج لأن خطوط الخلايا لا تقوم دائمًا بتكرار الخلايا الأولية بدقة. في هذه المقالة ، سنتحدث بإيجاز عن مزايا وعيوب خطوط الخلايا ثم نناقش النتائج باستخدام خط خلية الماوس Sertoli ، MSC-1 ، مقارنة بخلايا الماوس الأولية Sertoli. تشبه خلايا MSC-1 خلايا سيرتولي شكليًا وتمتلك العديد من العلامات البيوكيميائية المرتبطة بخلايا سيرتولي. أظهرت الدراسات أن وظيفة وتنظيم مستقبلات حمض الريتينويك & # x003b1 (RAR & # x003b1) متشابهة بين خلايا MSC-1 وخلايا الفئران سيرتولي. ومع ذلك ، تفتقر خلايا MSC-1 إلى بعض خصائص الامتياز المناعي المرتبطة بخلايا سيرتولي الأولية ، بما في ذلك البقاء على قيد الحياة في الحيوانات التي لديها جهاز مناعي كامل الوظائف. لذلك ، يجب أن يوضع في الاعتبار أن خطوط الخلايا لا تتصرف بشكل متطابق مع الخلايا الأولية ولا ينبغي استخدامها لاستبدال الخلايا الأولية. من أجل تعزيز النتائج ، يجب دائمًا إجراء تجارب التحكم الرئيسية باستخدام الخلايا الأولية.

غالبًا ما تستخدم خطوط الخلايا الخالدة في البحث بدلاً من الخلايا الأولية. أنها توفر العديد من المزايا ، مثل أنها فعالة من حيث التكلفة وسهلة الاستخدام وتوفر إمدادات غير محدودة من المواد وتجاوز المخاوف الأخلاقية المرتبطة باستخدام الأنسجة الحيوانية والبشرية. توفر خطوط الخلايا أيضًا مجموعة نقية من الخلايا ، وهي قيمة لأنها توفر عينة متسقة ونتائج قابلة للتكرار. أحدثت خطوط الخلايا ثورة في البحث العلمي ويتم استخدامها في إنتاج اللقاح ، واختبار استقلاب الدواء والسمية الخلوية ، وإنتاج الأجسام المضادة ، ودراسة وظيفة الجينات ، وتوليد الأنسجة الاصطناعية (مثل الجلد الاصطناعي) وتوليف المركبات البيولوجية مثل البروتينات العلاجية. يمكن تقدير شعبية خط الخلايا 1-3 من خلال المنشورات العديدة التي تستخدم خطوط الخلايا ومجموعة American Type Culture Collection (ATCC) التي تتكون من أكثر من 3600 خط خلوي من أكثر من 150 نوعًا مختلفًا. ومع ذلك ، على الرغم من كونها أداة قوية ، يجب على المرء أن يكون حذرًا عند استخدام خطوط الخلايا بدلاً من الخلايا الأولية. يجب أن تعرض خطوط الخلايا ميزات وظيفية وتحافظ عليها بالقرب من الخلايا الأولية قدر الإمكان. قد يكون من الصعب تحديد هذا بشكل خاص حيث غالبًا ما تكون وظائف الخلايا الأولية غير مفهومة تمامًا. نظرًا لأن خطوط الخلايا يتم التلاعب بها وراثيًا ، فقد يؤدي ذلك إلى تغيير نمطها الظاهري ووظائفها الأصلية واستجابتها للمنبهات. يمكن أن يتسبب المرور التسلسلي لخطوط الخلايا في حدوث تباين في النمط الجيني والظاهري على مدى فترة طويلة من الوقت ، كما يمكن أن يتسبب الانجراف الجيني أيضًا في عدم التجانس في الثقافات في نقطة زمنية واحدة. لذلك ، قد لا تمثل خطوط الخلايا الخلايا الأولية بشكل كافٍ وقد توفر نتائج مختلفة. المشاكل الرئيسية الأخرى المرتبطة بالخطوط الخلوية هي التلوث بخطوط الخلايا الأخرى والميكوبلازما. تم الكشف عن الحقيقة المرة للتلوث المتبادل لخطوط الخلايا سواء بين الأنواع أو داخل الأنواع من قبل والتر نيلسون ريس في أوائل السبعينيات. أظهر أنه في ذلك الوقت ، كانت غالبية خطوط الخلايا المستخدمة في جميع أنحاء العالم والتي يتم توزيعها بواسطة بنوك الخلايا ملوثة بخلايا هيلا. 4 لا يزال هذا يمثل مشكلة حتى بعد 40 سنة. 5 ، 6 عندما يحدث تلوث لخط خلوي حيث يتم إدخال خط خلوي سريع الانتشار للغاية ، لا يستغرق الأمر سوى بضع ممرات حتى يتم الاستيلاء على الثقافة بالكامل بواسطة خط الخلية الملوث. من المعروف أن تلوث خلايا هيلا يسبب مثل هذه المشاكل. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يستمر تلوث الميكوبلازما دون أن يتم اكتشافه في مزارع الخلايا لفترة طويلة من الزمن ويسبب تغييرات واسعة في التعبير الجيني وسلوك الخلية. بناءً على الطلبات المقدمة إلى بنوك الخلايا ، تم تقدير أن 15 & # x0201335 ٪ من خطوط الخلايا ملوثة بالميكوبلازما. 7 ، 8 لذلك ، يجب توخي الحذر الشديد عند استخدام خطوط الخلايا والتجارب حيث يجب دائمًا تضمين النتائج الرئيسية المؤكدة في الثقافات الأولية.

هنا نشارك تجربتنا في استخدام خط خلية سيرتولي الماوس الخالد (MSC-1) ، الذي تم تطويره في عام 1992 بواسطة Peschon et al. 9 تم عزل خط الخلية هذا من الفئران المعدلة وراثيًا التي تحتوي على خلايا سيرتولي المحولة بواسطة مستضدات T الصغيرة والكبيرة لفيروس SV40 ، والتي استهدفت خلايا Sertoli باستخدام محفز لمادة Mullerian المثبطة. كانت خلايا MSC-1 مشابهة لخلايا سيرتولي الأولية شكليًا وعبرت عن العديد من نفس الجينات مثل خلايا سيرتولي الأولية. 9 ، 10 على الرغم من عدم اكتشاف مستقبلات الهرمون المنبه للجريب (FSHr) والمواد المثبطة للمولر في خلايا MSC-1. 9 ، 10

في السابق ، تم استخدام خلايا MSC-1 لدراسة وظيفة وتنظيم مستقبلات حمض الريتينويك # x003b1 (RAR & # x003b1). في هذه الدراسات ، تبين أن حمض الريتينويك وتفعيل بروتين كيناز سي (PKC) وبروتين كيناز المنشط للميتوجين (MAPK) يزيد من التوطين النووي ونشاط النسخ لـ RAR & # x003b1. 11 بالإضافة إلى ذلك ، مثبطت أجهزة نشر البيروكسيسوم التوطين النووي الناجم عن حمض الريتينويك ونشاط النسخ لـ RAR & # x003b1 ، مع زيادة التوطين النووي والنشاط النسخي لمستقبلات منشط البيروكسيسوم & # x003b1 (PPAR & # x003b1) في خلايا MSC-1. الأهم من ذلك ، تم تأكيد النتائج في خلايا سيرتولي الأولية المعزولة من فئران عمرها 20 يومًا ، 11 ، 12 والتي أثبتت أن التوطين النووي والنسخ RAR & # x003b1 تم تنظيمهما بواسطة حمض الريتينويك و PKC و MAPK وناشر البيروكسيسوم. يوضح هذا أن تنظيم ووظيفة RAR & # x003b1 متشابهة في خلايا MSC-1 وخلايا Sertoli الأولية وأنه يمكن استخدام خلايا MSC-1 كنموذج لدراسة تنظيم RAR & # x003b1 في خلايا Sertoli الأولية.

ومع ذلك ، ليست كل النتائج باستخدام خط خلية MSC-1 متوافقة مع نتائج خلايا سيرتولي الأولية كما هو موضح في الدراسات التي أجريت على الامتياز المناعي. 13 ، 14 المواقع ذات الامتيازات المناعية هي مواقع تشريحية حيث تعيش الأنسجة الأجنبية لفترات طويلة من الزمن بسبب انخفاض المراقبة المناعية ، وبالتالي يمكن تحمل المستضدات الأجنبية دون إثارة استجابة مناعية ضارة. الخصية هي موقع ذو امتياز مناعي ينتج عنه حماية الخلايا الجرثومية الذاتية المناعة (عندما تتم إزالة الخلايا الجرثومية من الخصية وحقنها في موقع مختلف في نفس الحيوان ، يتم رفض الخلايا). 15 تلعب خلايا سيرتولي دورًا مهمًا في إنشاء هذه البيئة ذات الامتيازات المناعية من خلال التعبير عن العديد من عوامل تنظيم المناعة. 16-19 علاوة على ذلك ، تبقى خلايا Sertoli المعزولة على قيد الحياة وتطيل بقاء الخلايا المزروعة المشتركة عند زرعها كطعم خيفي 20 أو 21 أو xenografts. 22 وبالمثل ، فإن خلايا سيرتولي المطعمة بمفردها عبر الأنواع تعيش لفترة أطول من أنواع الخلايا الأخرى. 23 ، 24

لمقارنة خصائص الحماية المناعية لخلايا MSC-1 بخلايا سيرتولي الأولية ، تم زرع خلايا MSC-1 بشكل مشترك مع جزر البنكرياس BALB / c كطعم خيفي في الفئران المصابة بداء السكري C3H. تم رفض الجزر في 32.8 & # x000b1 8.4 d ، والذي لم يكن مختلفًا بشكل كبير عن الفئران الضابطة التي تلقت الجزر الخيفية وحدها (26.9 & # x000b1 2.1 د). على النقيض من ذلك ، فإن الزرع المشترك لخلايا Sertoli الأولية BALB / c مع جزر BALB / c كطعم خيفي في الفئران المصابة بداء السكري C3H يطول بشكل كبير بقاء الطعم الجزري (& # x0003e 61.1 & # x000b1 6.9 d) ، مع 59 ٪ من خلية / جزيرة سيرتولي الطعوم المشتركة التي بقيت على قيد الحياة طوال فترة الدراسة. 14 بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ بقاء الكسب غير المشروع بنسبة 100 ٪ عندما تم زرع خلايا سيرتولي الأولية بمفردها كطعم خيفي في فئران N & # x000efve BALB / c لمدة 20 د. 13 في المقابل ، لم تكن خلايا MSC-1 قادرة على حماية الخلايا المطعمة المشتركة في الحيوانات المصابة بداء السكري وتم رفضها عند زرعها في فئران na & # x000efve مع نظام مناعي كامل الوظائف. 13 ، 14 وهذا يؤكد على أهمية توخي الحذر قبل افتراض أن النتائج التي تم الحصول عليها من خطوط الخلايا هي نفسها تلك التي تم الحصول عليها باستخدام الخلايا الأولية.

ومن المثير للاهتمام أن خلايا MSC-1 بقيت على قيد الحياة في 66٪ من الفئران المصابة بداء السكري على الرغم من رفض الطعوم الجزيرية. 14 هذا على الأرجح بسبب الجهاز المناعي المكبوت المرتبط بمرض السكري ويشير إلى أن خلايا MSC-1 تعبر عن بعض العوامل المناعية ولكنها تفتقر إلى أو لديها تعبير أقل عن العوامل الرئيسية اللازمة للحماية المناعية للخلايا المطعمة المشتركة وامتياز مناعي كامل الوظائف. وبالتالي ، قد لا تحاكي خلايا MSC-1 خصائص الامتياز المناعي والبقاء لخلايا سيرتولي الأولية ولكنها مفيدة كخط خلية تحكم لتحديد الآليات أو العوامل الرئيسية المهمة لامتياز المناعة الأساسي لخلايا سيرتولي. لتحديد الجينات والمسارات الوظيفية المرتبطة بالمناعة التي يتم تنظيمها بشكل تفاضلي في هذه الخلايا ، تمت مقارنة ملفات تعريف التعبير الجيني لخلايا سيرتولي الفأرية الأولية وخلايا MSC-1 بواسطة ميكروأري والتحليلات الوجودية. 13 وجدنا أنه تم التعبير عن 2369 جينًا بمستوى & # x000b1 4 أضعاف أو أعلى في خلايا سيرتولي الأولية مقارنة بخلايا MSC-1. تم تحديد الجينات المشاركة في وظائف المناعة والتعبير عنها بشكل مختلف. 13 بينما تعبر خلايا سيرتولي وخلايا MSC-1 عن العديد من الجينات نفسها ، تم التعبير عنها بمستويات مختلفة يبدو أنها تؤدي إلى وظائف تنظيمية مختلفة للمناعة. هذا يؤكد أن خط خلية MSC-1 يختلف اختلافًا جوهريًا عن خلايا الماوس الأولية Sertoli ويكرر أهمية توخي الحذر عند التوصل إلى استنتاجات بناءً على النتائج من خطوط الخلايا.

كما ذكرنا سابقًا ، لم يتم اكتشاف FSHr في خلايا MSC-1. يتم تنشيط 10 FSHr عن طريق الهرمون المنبه للجريب (FSH) وهو مهم لتكاثر خلايا سيرتولي ، والتوليف الجزيئي ، والبنية المورفولوجية ، وفي النهاية القدرة على تكوين الحيوانات المنوية. 25 ومع ذلك ، فإن دور FSH في خلق بيئة ذات امتياز مناعي غير واضح. في إحدى الدراسات ، كانت هناك زيادة في حجم الطعم الخصوي / البقاء على قيد الحياة بعد الزرع في القوارض المبيضية المرتبطة بمستويات هرمون FSH والهرمون الملوتن (LH). 26 بالإضافة إلى ذلك ، أظهر Selawry وآخرون أن الوسائط التي تم جمعها من خلايا الفئران Sertoli المزروعة عند 37 & # x000b0C لمدة 24 ساعة مكملة بـ FSH تمنع بشكل كبير انتشار ConA المحفز للخلايا الليمفاوية في الطحال ، مما يشير إلى أن FSH قد يكون مهمًا لحماية خلايا Sertoli المناعية. 27 في المقابل ، أظهرت نفس المجموعة أيضًا أن حماية الطعوم الخلوية داخل الخصية لا تعتمد على FSH أو LH حيث أن علاج الجرذان بهرمون إفراز الغدد التناسلية (GnRH) التناظري أو استئصال الغدة النخامية لم يكن له أي تأثير على بقاء الجزيرة داخل الحويصلة المزروعة. خواص. 28

نظرًا لأنه من المعروف أن FSHr مهم لوظيفة خلايا Sertoli الأولية وخلايا MSC-1 تفتقر إلى FSHr ، فقد تم فحص بقاء خلايا MSC-1 المنقولة بشكل ثابت باستخدام FSHr (MSC-1FSHr) بعد الزرع الخيفي. تم عرض خلايا MSC-1FSHr سابقًا للتعبير عن FSHr الوظيفي كما يتضح من تحليل اللطخة الشمالية وزيادة ج-فوس مرنا بعد العلاج FSH. قبل الزرع ، تم تأكيد التعبير عن FSHr بواسطة RT-PCR وكما هو متوقع ، لم يتم اكتشاف FSHr mRNA في خلايا MSC-1 (الشكل & # x000a01A ، الممر 3) بينما تعبر خلايا MSC-1FSHr عن FSHr mRNA (الشكل. & # x000a01A، لين 2). تمت زراعة أربعة ملايين خلية MSC-1 أو MSC-1FSHr كمجموعات (الشكل & # x000a01C و D) وزُرعت في الفئران na & # x000efve BALB / c كطعم خيفي. تمت إزالة الكلى الحاملة للكسب غير المشروع لمدة 20 يومًا بعد الزرع وفحصها من أجل بقاء الخلية عن طريق الكيمياء المناعية لمستضد SV-40 كبير T و RT-PCR لـ FSHr. تمشيا مع بيانات البقاء السابقة في الفئران na & # x000efve ، تم رفض الطعوم الخلوية MSC-1 (0/6) بمقدار 20 يومًا بعد الزرع (الشكل & # x000a01F). وبالمثل ، تم رفض طعوم MSC-1FSHr أيضًا في حيوانات na & # x000efve BALB / c ولم يتم اكتشاف خلايا MSC-1FSHr إيجابية لمستضد T أو FSHr mRNA في 20 يومًا بعد الزرع (0/7) (الشكل & # x000a01E ، البيانات غير ظاهرة). في المقابل ، نجت خلايا MSC-1 (2/2) و MSC-1FSHr (4/4) في الفئران المصابة بداء السكري في 20 يومًا بعد الزرع كما يتضح من تلطيخ مستضد T الكبير (الشكل & # x000a01G & # x02013H) و RT -PCR لـ FSHr mRNA (بيانات MSC-1FSHr فقط غير معروضة). ومع ذلك ، كانت الطعوم MSC-1FSHr أصغر قليلاً من الطعوم الخلوية MSC-1 (الشكل & # x000a01 ، قارن G و H). يشير هذا إلى أن إضافة FSHr الوظيفية إلى خلايا MSC-1 لا تعوض عن فقدان الامتياز المناعي.

الشكل & # x000a01. تعبير FSHr mRNA وبقاء خلايا MSC-1 و MSC-1FSHr كطعم خيفي. تم الحصول على خلايا MSC-1 المنقولة بشكل ثابت مع الفئران FSHr (كدنا) من دكتور جريسوولد (جامعة ولاية واشنطن ، بولمان ، واشنطن). تم الحفاظ على 29 خلية MSC-1FSHr وزراعتها بشكل أساسي مثل خلايا MSC-1 باستثناء إضافة 250 مجم / مل من G418 (Invitrogen ، Carlsbad ، CA). A و B) تم إجراء RT-PCR لـ FSHr (A) ، Lanes 2 و 3 Primers-For 5 & # x02032CCA TTG TGT CCT CAT CAA GC ، Rev 5 & # x02032CAT GGA AGT TGT GGG TAG CG) أو السيكلوفيلين (B) ، الممرات 2 و 3 Primers-For 5 & # x02032CCC ACC GTG TTC TTC GAC ، Rev 5 & # x02032ATC TTC TTG CTG GTC TTG CC) مع RNA معزول عن MSC-1FSHr (A and B ، Lane 2) أو MSC-1 الخلايا (A و B ، لين 3). المسار 1 (A و B) هو 1 كيلو بايت بالإضافة إلى سلم DNA (Invitrogen). (C و D) MSC-1 (D) أو MSC-1FSHr (C) تم تربيتها على أنها مجمعة لمدة 48 ساعة. تم تثبيت المجاميع ، وتشتت في أجار ، ودمجها في البارافين ، ومقطعة ومحصنة من أجل مستضد T كبير (اللون البني) وهيماتوكسيلين (اللون الأزرق). (EH) تم زرع أربعة ملايين من هذه الخلايا المجمعة تحت كبسولة الكلى من الفئران na & # x000efve (E و F) والسكري (G و H) BALB / c. تم جمع الطعوم في اليوم 20 بعد الزرع ، وتم تحصين أقسام الأنسجة من أجل علامة الخلية MSC-1 ومستضد T كبير (اللون البني ، E-H). تمت مواجهة جميع الأقسام باستخدام الهيماتوكسيلين (اللون الأزرق). يفصل الخط المنقط الكلى عن الكسب غير المشروع. K ، والسهم الكلوي ، والخلايا الإيجابية للمستضد T الكبير. تم إجراء رعاية وصيانة الحيوانات الموصوفة في (E-H) وفقًا لمعهد رعاية أبحاث الحيوانات المعملية واستخدام حيوانات المختبر ، والبروتوكولات المعتمدة من لجنة رعاية الحيوان والاستخدام المؤسسية التابعة لجامعة تكساس التقنية.

يتضمن الامتياز المناعي تفاعلًا معقدًا بين عوامل تنظيم المناعة وبيئة الزرع ونظام المناعة المضيف & # x02019s. وبالتالي ، فإن إضافة عامل واحد فقط ، على سبيل المثال ، FSHr إلى خط خلوي لا يجعله يتمتع بامتياز مناعي. حددت دراسات أخرى العديد من المسارات أو العوامل المحتملة التي قد تساهم في الامتياز المناعي لخلايا سيرتولي. 13 على سبيل المثال ، تعبر خلايا سيرتولي أو تفرز مثبطات تكميلية ومثبطات موت الخلايا المبرمج والعوامل التي تعدل الاستجابة المناعية. وبالتالي ، يبدو من المحتمل أن هناك حاجة إلى مزيج من عدة عوامل لجعل خلايا سيرتولي تتمتع بامتياز مناعي. بشكل عام ، قد يعمل خط خلية MSC-1 كخط خلية مقارنة جيدة لدراسة العوامل / الآليات الرئيسية المطلوبة لامتياز المناعة الأساسي لخلية سيرتولي ولكن لا ينبغي استخدامها بدلاً من خلايا سيرتولي الأولية لدراسة آليات البقاء على قيد الحياة.

تم إنشاء خط خلية MSC-1FSHr مختلف بواسطة Eskola et al. 30 في هذا الخط الخلوي ، تم التحقق من إشارات ووظيفة FSHR السليمة ، على غرار خلايا Sertoli من خلال استجابة cAMP لـ FSH و PKC. أظهرت التأثيرات المضادة للتكاثر لـ FSH على MSC-1FSHr أيضًا أن هذه الخلايا تشبه خلايا Sertoli البالغة ، وبالتالي يمكن استخدامها كنموذج لدراسة تنظيم ما بعد النسخ لـ FSHR ونقل إشاراته. 30 ومع ذلك ، كان تنظيم تعبير Inhibin - & # x003b1 استجابةً لـ FSH مختلفًا عن خلايا Sertoli الأولية. في دراسة منفصلة ، تمت مقارنة التعبير الأساسي والمنظم لـ cAMP للوحدات الفرعية PKA في خلايا MSC-1 لخلايا الفئران Sertoli. توضح هذه الدراسة أن المستويات القاعدية لـ RII & # x003b2 mRNA ، وحجم تحريض RII & # x003b2 mRNA بواسطة cAMP ، ونصف العمر بعد إزالة cAMP وتحريض mRNA المستقل عن تخليق البروتين يختلف عن خلايا الفئران الأولية سيرتولي. 31 توضح هذه النتائج أيضًا أنه على الرغم من احتفاظ خط خلية Sertoli بالخصائص الرئيسية لخلايا Sertoli الأولية ، إلا أنها لا تقوم بتكرار خلايا Sertoli الأولية تمامًا.

في الختام ، تعد خطوط الخلايا أداة قوية وتقدم العديد من المزايا مقارنة بالخلايا الأولية. ومع ذلك ، يجب أن يكون مفهوما أن خطوط الخلايا لا تحاكي الخلايا الأولية تمامًا. لذلك ، يجب توخي الحذر الشديد عند تصميم التجارب للتأكد من أن الاستنتاجات المستخلصة من خط الخلية سليمة. يجب أيضًا تكرار التجارب الرئيسية في الخلايا الأولية.

أخيرًا ، يجب إدراك أن ضعف مزارع الخلايا في المختبر ، سواء الخلايا الأولية أو خطوط الخلايا ، هو أنه تتم دراستها في غياب بيئتها المحلية التي غالبًا ما تتضمن تفاعلات مع أنواع الخلايا الأخرى التي قد تكون حاسمة للفرضية يجري اختبارها. من المعروف أن خلايا سيرتولي تتفاعل مع أنواع الخلايا الأخرى في البيئة المحلية ، وبالتالي فإن هذه الخلايا معرضة بشكل خاص لأوجه القصور في بيئة الثقافة المعزولة أو المخصبة.


الملخص

تلخص هذه المراجعة المعرفة الحالية حول ناهضات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون (GLP-1 RA) وتأثيراتها على استقلاب العظام ومخاطر الكسر. حديث في الجسم الحي و في المختبر أشارت التجارب إلى أن GLP-1 RA يمكن أن يحسن التمثيل الغذائي للعظام. يمكن أن يؤثر GLP-1 على محور العظام الدهنية من خلال تعزيز التمايز العظمي وتثبيط التمايز الشحمي للخلايا الأولية للعظام الوسيطة (BMSCs) ، والتي تعبر عن مستقبل GLP-1. قد يؤثر GLP-1 RA أيضًا على التوازن بين ناقضات العظم وبانيات العظم ، مما يؤدي إلى تكوين المزيد من العظام وتقليل ارتشاف العظم. تشارك إشارات Wnt / β-catenin في هذه العملية. تنتج الخلايا العظمية الناضجة ، التي تعبر أيضًا عن مستقبل GLP-1 ، مادة sclerostin التي تمنع إشارات Wnt / β-catenin عن طريق الارتباط بالبروتين المرتبط بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LRP) 5 ومنع ارتباط Wnt. يقلل GLP-1 RA أيضًا من التعبير عن sclerostin (SOST) والمستويات المتداولة لـ SOST. بالإضافة إلى ذلك ، يتم التعبير عن مستقبلات GLP-1 في خلايا الغدة الدرقية C ، حيث يحفز GLP-1 إطلاق الكالسيتونين وبالتالي يمنع ارتشاف العظم بشكل غير مباشر.علاوة على ذلك ، يؤثر GLP-1 RA على منشط osteoprotegerin (OPG) / مستقبلات عامل نووي- B يجند (RANKL) / منشط مستقبل لنظام العامل النووي κB (RANK) عن طريق زيادة التعبير الجيني OPG ، وبالتالي يعكس انخفاض كتلة العظام في نماذج الفئران. ومع ذلك ، فإن التحليل التلوي الأخير والدراسة الجماعية لم تظهر علاقة كبيرة بين استخدام GLP-RA وخطر الكسر. ستكون التجارب السريرية المستقبلية ضرورية للتحقيق بدقة في العلاقة بين استخدام GLP-1 RA ومخاطر الكسر لدى مرضى السكري.


1 المقدمة

الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) هو هرمون معوي يفرز من خلايا الغدد الصماء المعوية في الأمعاء. إنه مشتق من المعالجة اللاحقة للترجمة للبروجلوكاجون ويمارس إجراءات التمثيل الغذائي المختلفة على أعضاء وأنسجة متعددة من خلال مستقبل عائلة B G- البروتين المقترن (GPCR) ، مستقبل GLP-1. في عام 1987 ، قام Jens Holst (الدنمارك) و Joel Habener (الولايات المتحدة الأمريكية) بوصف وتحديد الببتيدات الأصلية GLP-1 (7-36 ، أميد ممتد و7-37 ، جلايسين ممتد ، يشار إليها مجتمعة باسم GLP-1) كمنتجات إفرازية من الخلايا الصماء المعوية في أمعاء الثدييات (Holst et al. ، 1987 Mojsov et al. ، 1987). أظهرت المزيد من الدراسات قبل السريرية والسريرية أن GLP-1 هو عامل فعال للأنسولين في القوارض السليمة والبشر المصابين بداء السكري من النوع 2 (T2DM). نظرًا لحقيقة أن GLP-1 يخفض نسبة الجلوكوز في الدم في البلازما في الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع السكر في الدم المستمر ، فقد أصبح أكثر الهرمونات المشتقة من القناة الهضمية التي تمت دراستها على نطاق واسع (Nauck ، Kleine ، وآخرون ، 1993). يحفز GLP-1 إفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز من خلايا بيتا في البنكرياس ، ويقلل من إفراز الجلوكاجون من خلايا ألفا ويبطئ إفراغ المعدة ، مما يحظر فرط سكر الدم بعد الأكل (Nauck ، Heimesaat ، وآخرون ، 1993 Wettergren et al. ، 1993). ومع ذلك ، فإن الاستخدام الصيدلاني لـ GLP-1 كخيار علاجي جديد في T2DM قد تم تعقيده بسبب حقيقة أنه يتحلل بروتينيًا سريعًا بواسطة البروتياز ثنائي الببتيداز الببتيداز 4 (DPP-4) (انظر الشكل 1). لذلك ، تم تطوير ناهضات مستقبلات GLP-1 المقاومة لتثبيط التحلل البروتيني بواسطة DPP-4 (على سبيل المثال exendin-4 و liraglutide و semaglutide) أو مثبطات DPP-4 (مثل sitagliptin و linagliptin) وهي الآن علاج توجيهي ثابت لـ T2DM.

يعتبر علاج T2DM ذا أهمية قصوى لأن المضاعفات الصحية لمرض السكري مرتبطة بـ 1.5 مليون حالة وفاة عالمية سنويًا بالإضافة إلى 2.2 مليون حالة وفاة إضافية من خلال زيادة غير مباشرة في عوامل الخطر التي تشمل في الغالب أحداث القلب والأوعية الدموية (CV) مثل احتشاء عضلة القلب (MI) أو السكتة الدماغية (المرض وآخرون ، 2018). وفقًا لذلك ، تعد الآثار الجانبية السلبية للسيرة الذاتية من المخاطر الرئيسية للأفراد المصابين بالسكري ، والتي يدعمها التحليل التلوي الذي يبلغ عن نسبة خطر تبلغ 3.42 (فاصل الثقة 95٪ [CI]: 2.23-5.23) لوفيات السيرة الذاتية للأفراد المصابين بالسكري (ناكاجامي وآخرون. آل ، 2006). من أجل الحصول على الموافقة على منبهات مستقبلات GLP-1 كخيار علاجي جديد لـ T2DM من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ، كان لابد من إجراء دراسات سريرية لاختبار سلامة السيرة الذاتية مقارنةً بالرعاية القياسية والعلاج الوهمي في السكان المستهدفين مما أدى إلى عدد من تجارب نتائج القلب والأوعية الدموية البارزة. كانت نقطة النهاية الأولية النموذجية هي حدوث حدث قلبي وعائي ضار كبير (MACE: الوقت حتى أول حدث إما وفاة السيرة الذاتية أو MI غير المميتة أو السكتة الدماغية). من بين جميع ناهضات مستقبلات GLP-1 التي خضعت لعملية الموافقة ، حققت أربعة (albiglutide و dulaglutide و semaglutide و liraglutide) هدف الدراسة. لم تكن آمنة فحسب ، ولكنها قللت بشكل كبير من MACE في مرضى السكري المعرضين للخطر أو المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية المؤكدة (الجدول 1). لا تزال هذه النتائج الواعدة من تجارب نتائج القلب والأوعية الدموية تتحدى المجال العلمي لفهم الآليات الكامنة وراء هذه الآثار المفيدة البارزة بشكل أفضل. نقطة واحدة مهمة هي بالتأكيد تعديل عوامل خطر السيرة الذاتية بواسطة علاج GLP-1. من المرجح أن يساهم خفض ضغط الدم وفقدان الوزن وتحسين نسبة الدهون في الدم في نتائج السيرة الذاتية الإيجابية الملحوظة. ومع ذلك ، لا ينبغي التقليل من حقيقة أن ناهضات مستقبلات GLP-1 لها تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة وتأثيرات مباشرة أخرى على خلايا وأنسجة نظام السيرة الذاتية (مثل التغيرات اللاجينية).

تجارب نتائج القلب والأوعية الدموية لمنبهات GLP-1 المختارة
محاكمة اليكسا زعيم ساستين 6 اكسل الترجيع انسجام
ليكسيسيناتيد ليراجلوتايد سيماجلوتيد إكسيناتيد دولاجلوتايد البيجلوتيد
النتيجة الأولية 1.02 (0.89–1.17) ص & lt .001 لعدم الدونية ص = .81 لتفوق السيرة الذاتية الموت ، MI ، السكتة الدماغية 0.87 (0.78–0.97) ص & lt .001 لعدم الدونية ص = .01 لتفوق السيرة الذاتية الموت ، MI ، السكتة الدماغية 0.74 (0.58–0.95) ص & lt .001 لعدم الدونية ص = .02 لتفوق السيرة الذاتية الموت ، MI ، السكتة الدماغية 0.91 (0.83–1.00) ص & lt .001 لعدم الدونية P = .06 لتفوق CV موت ، MI ، سكتة دماغية 0.88 (0.79–0.99) ص = .026 لتفوق السيرة الذاتية الموت ، MI ، السكتة الدماغية ، UA 0.78 (0.68–0.90) ص & lt .0001 لعدم الدونية ص = .0006 لتفوق السيرة الذاتية الموت ، MI ، السكتة الدماغية
النتيجة الثانوية 1.0 (0.90–1.11) ص = .96 وفاة CV ، MI ، سكتة دماغية ، UA ، HF hosp. ، revascul. 0.88 (0.81–0.96) ص = .005 وفاة السيرة الذاتية ، MI ، السكتة الدماغية ، UA أو HF hosp. ، revascul. 0.74 (0.62–0.89) ص = .002 وفاة السيرة الذاتية ، MI ، السكتة الدماغية ، مستشفى UA أو HF ، Revascul. غير متوفر غير متوفر 0.78 (0.69–0.90) ص = .0005 السيرة الذاتية الموت ، MI ، السكتة الدماغية ، Revascul عاجل. بالنسبة إلى UA ، المكونات الفردية لنقطة النهاية الأولية ، وفاة السيرة الذاتية / دخول المستشفى بسبب قصور القلب
وفاة السيرة الذاتية 0.98 (0.78–1.22) ص = .85 0.78 (0.66–0.93) ص = .007 0.98 (0.65–1.48) ص = .92 0.88 (0.76–1.02) 0.91 (0.78–1.06) ص = .21 0.93 (0.73–1.19) ص = .578
كل سبب الموت 0.94 (0.78–1.13) ص = .5 0.85 (0.74–0.97) ص = .02 1.05 (0.74–1.50) ص = .79 0.86 (0.77–0.97) 0.90 (0.80–1.01) ص = .067 0.95 (0.79–1.16) ص = .644
الاستشفاء HF 0.96 (0.75–1.23) ص = .75 0.87 (0.73–1.05) ص = .14 1.11 (0.77–1.61) ص = .57 0.94 (0.78–1.13) 0.93 (0.77-1.12) دخول المستشفى لفشل القلب أو زيارة عاجلة.
ص = .46
0.85 (0.70-1.04) bb مركب من الوفاة لأسباب القلب والأوعية الدموية أو دخول المستشفى لفشل القلب ، تجربة ELIXA (Pfeffer وآخرون ، 2015) ، تجربة LEADER (Marso ، Daniels ، وآخرون ، 2016) ، تجربة SUSTAIN-6 ( Marso ، Bain ، وآخرون ، 2016) ، تجربة EXSCEL (Holman et al. ، 2017) ، تجربة REWIND (Gerstein et al. ، 2019) ، تجربة HARMONY (Hernandez et al. ، 2018).
ص = .113
الحد من الهيموجلوبين السكري −0.27 نقطة في الثانية (−0.31 إلى −0.22) ص & LT .001 −0.40 نقطة في الثانية (−0.45 إلى −0.34) 0.5 مجم semaglutide: −0.7 pps 1 mg semaglutide: −1.0 pps 0.53٪ (0.57 إلى −0.50) ص & LT .001 0.61٪ (0.65 إلى −0.58) ص & لتر .0001 الفرق عند 8 أشهر: 0.63٪ (0.69 إلى −0.58) الفرق في 16 شهرًا: −0.52٪ (−0.58 إلى −0.45)
  • ملحوظة: ناهضات مستقبلات GLP-1 التي تكشف عن ميزة السيرة الذاتية بالنسبة للرعاية القياسية مكتوبة بخط غامق.
  • الاختصارات: موت السيرة الذاتية ، الموت القلبي الوعائي HF ، مستشفى قصور القلب ، الاستشفاء MI ، احتشاء عضلة القلب غير متوفر ، pps غير متوفر ، إعادة تقدير النقاط المئوية ، إعادة النظر UA ، الذبحة الصدرية غير المستقرة.
  • دخول المستشفى بسبب قصور القلب أو الزيارة العاجلة.
  • ب مركب من الوفاة من أسباب القلب والأوعية الدموية أو دخول المستشفى بسبب قصور القلب ، تجربة ELIXA (Pfeffer وآخرون ، 2015) ، تجربة LEADER (Marso ، دانيلز ، وآخرون ، 2016) ، تجربة SUSTAIN-6 (Marso ، Bain ، وآخرون . ، 2016) ، تجربة EXSCEL (Holman et al. ، 2017) ، تجربة REWIND (Gerstein et al. ، 2019) ، تجربة HARMONY (Hernandez et al. ، 2018).

يرتبط GLP-1 بمستقبل GLP-1 ، وهو GPCR الذي يحفز مسار adenylyl cyclase في خلايا البنكرياس ، مما يؤدي إلى تخليق الأنسولين وإطلاقه لاحقًا في مجرى الدم (Drucker et al. ، 1987). وبالتالي ، فإن ناهضات مستقبلات GLP-1 و GLP-1 تؤثر بشكل أساسي على التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم لدى مرضى T2DM. اليوم ، أظهرت الكثير من الدراسات أن GLP-1 يعمل على العديد من الأعضاء والأنسجة. في بعض الحالات ، ليس من الواضح ما إذا كانت هذه التأثيرات يتم التوسط فيها بشكل مباشر عبر مستقبل GLP-1 ، ولكن تم إظهار مستقبل GLP-1 في العديد من أنواع الخلايا ، أيضًا في نظام السيرة الذاتية. يوفر الشكل 2 معلومات عن النصوص لكل مليون (TPM) لجين مستقبل GLP-1 (GLP1R) التعبير في الأنسجة البشرية الموجودة في نظام السيرة الذاتية (الدم والقلب والأوعية). كمرجع ، يمكن العثور على أعلى تعبير في البنكرياس مع 4.7 TPM ، بينما تم اكتشاف 1.7 TPM في الملحق الأذيني للقلب ولا توجد نسخ في أنسجة الأبهر.

إلى جانب أنماط التعبير المختلفة في نماذج القوارض والبشر ، فإن الاستكشاف الآلي لتأثيرات السيرة الذاتية المباشرة / غير المباشرة لـ GLP-1 معقد بسبب حقيقة أن العديد من الأجسام المضادة لمستقبلات GLP-1 ومضاداتها تظهر حساسية دون المستوى الأمثل ونقصًا في الخصوصية (Panjwani et al. ، 2013).

في المراجعة الحالية ، سنلخص الدليل الآلي الأخير للتأثيرات الوقائية للسيرة الذاتية لمنبهات مستقبلات GLP-1 ، خارج نطاق التحكم في نسبة السكر في الدم. سيتم التركيز بشكل خاص على المسارات التي يتم تنشيطها من خلال تفاعل مستقبل GLP-1 المباشر والأدلة المقدمة لأنواع الخلايا السائدة داخل نظام السيرة الذاتية المعرضة لتفعيل مستقبلات GLP-1.


نتائج

يرتبط تعبير GLP-1R في سرطان البروستاتا البشري عكسياً بتطور السرطان

كما ذكرنا سابقًا في 10 ، لوحظ GLP-1R في أنسجة سرطان البروستاتا لدى الأفراد غير المصابين بالسكري ويتم تنسيقه مع P504S ، وهو علامة سرطان البروستاتا. ومن المثير للاهتمام ، كما هو موضح في الشكل 1 أ ، أن مستويات التعبير عن GLP-1R انخفضت في حالات سرطان البروستاتا المتقدمة المصنفة حسب درجة غليسون 13. عندما تم تقسيم المرضى الثلاثين إلى ثلاث مجموعات وفقًا لدرجة جليسون ، انخفض التعبير عن GLP-1R في سرطان البروستات بشكل كبير في مرضى سرطان البروستاتا المتقدمين الذين حصلوا على درجات غليسون عالية مقارنة بمرضى سرطان البروستاتا في المراحل المبكرة (الشكل 1 ب).

يخفف التعبير القسري عن GLP-1R تكاثر خلايا سرطان البروستاتا

لتوضيح تأثير تعبير GLP-1R على سرطان البروستاتا ، قمنا بإفراط في التعبير عن GLP-1R في خلايا سرطان البروستاتا. في تقريرنا السابق 10 ، تم اكتشاف تعبير GLP-1R الداخلي بشكل مهم في خلايا ALVA-41. في هذه الدراسة ، قمنا بإفراط في التعبير عن GLP-1R البشري في خلايا ALVA-41 باستخدام ناقل عدسي. كما هو مبين في الشكل 1 ج ، GLP1R تم اكتشاف التعبير الجيني بكثرة في خلايا ALVA-41 المنقولة بالناقل البطيء الذي يحمل الإنسان. GLP1R الجين (خلايا ALVA-41-GLP-1R) مقارنة بخلايا LNCaP التي تعبر عن GLP-1R الذاتية. ومع ذلك ، لم يتم اكتشاف تعبير GLP-1R في خلايا ALVA-41 المنقولة بالناقل البطيء الفارغ (خلايا التحكم ALVA-41). علاوة على ذلك ، أكدت الكيمياء المناعية لـ GLP-1R تعبير بروتين GLP-1R غشائي كبير في خلايا ALVA-41-GLP-1R (الشكل 1 د). تم إثبات الفعالية الوظيفية لـ GLP-1R المفرط التعبير عن طريق تحريض cAMP داخل الخلايا في خلايا ALVA-41-GLP-1R التي تم تحفيزها باستخدام Ex-4 (الشكل 1e).

درسنا بعد ذلك التأثير المضاد للتكاثر لـ GLP-1R في خلايا ALVA-41. كما هو مبين في الشكل 2 أ ، انخفض عدد خلايا ALVA-41-GLP-1R بشكل طفيف ، ولكن بشكل ملحوظ ، مقارنة بخلايا التحكم ALVA-41 بدون علاج ناهض GLP-1R. بالإضافة إلى ذلك ، قلل Ex-4 عدد خلايا ALVA-41-GLP-1R بطريقة تعتمد على الجرعة ، كما هو موضح في منحنى النمو في الشكل 2 ب. ومع ذلك ، لم تستجب خلايا التحكم ALVA-41 لـ Ex-4 (الشكل 2 ج). تمشيا مع بيانات منحنى النمو ، أظهرت فحوصات دمج bromodeoxyuridine أن تكاثر خلايا ALVA-41-GLP-1R انخفض بشكل ملحوظ مقارنة بخلايا التحكم ALVA-41 (الشكل 2 د). بالإضافة إلى ذلك ، خفف Ex-4 تكاثر الخلايا ALVA-41-GLP-1R بطريقة تعتمد على الجرعة ، ولكن لم يكن له تأثير على تكاثر خلايا التحكم في ALVA-41 (الشكل 2 هـ). على غرار تقريرنا السابق باستخدام خلايا LNCaP 10 ، لم يؤدي تنشيط GLP-1R إلى موت الخلايا المبرمج لخلايا ALVA-41-GLP-1R (الشكل 2f).

يخفف التعبير القسري عن GLP-1R تقدم دورة الخلية من خلال تثبيط SKP2 وتنظيم p27Kip 1

درسنا بعد ذلك الآلية التي من خلالها يخفف GLP-1R المفرط من تكاثر خلايا ALVA-41. أولاً ، أجرينا تحليل دورة الخلية عن طريق قياس التدفق الخلوي. كما هو مبين في الشكل 3 أ ، تمت زيادة خلايا ALVA-41-GLP-1R في طور G0 / G1 وانخفضت تلك الموجودة في المرحلة S مقارنة بخلايا التحكم ALVA-41. علاوة على ذلك ، لم يقلل علاج Ex-4 دخول مرحلة S فقط ، ولكن أيضًا انتقال طور G2 / M لخلايا ALVA-41-GLP-1R (الشكل 3 ب). تمشيا مع مقايسة موت الخلايا المبرمج (الشكل 2f) ، لم يتم ملاحظة الجزء الفرعي G1 بعد علاج Ex-4 ، مما يدعم قمع موت الخلايا المبرمج. بشكل ملحوظ ، لوحظت زيادة كبيرة في خلايا G0 / G1 في خلايا ALVA-41-GLP-1R مقارنة بخلايا التحكم ALVA-41 في الشكل 3 أ ، ولكن ليس في الشكل 3 ب. قد يكون هذا قيدًا تجريبيًا ، لأن التجربة الموضحة في الشكل 3 ب تضمنت فترة حضانة أطول مدتها 12 ساعة. وجدنا أن exendin (9-39) ، وهو مضاد GLP-1R (الشكل 3 ج) ومثبط لبروتين كيناز أ (الشكل 3 دي) ، يتعارض بشكل كبير مع التوهين الناجم عن Ex-4 لتكاثر الخلايا ، مما يشير إلى أن Ex-4 يمنع تكاثر الخلايا من خلال تنشيط إشارات GLP-1R و cAMP-protein kinase A ، وهو مسار أساسي لـ GLP-1R. في تقريرنا السابق باستخدام خلايا LNCaP ، خفف Ex-4 تكاثر الخلايا من خلال تثبيط ERK 10. ومع ذلك ، لم يتم تنشيط ERK في خلايا ALVA-41 (الشكل 3 هـ). لتأكيد التأثير المضاد للتكاثر لـ cAMP داخل الخلايا الناجم عن GLP-1R ، أجرينا اختبار bromodeoxyuridine مع forskolin ، وهو منشط في كل مكان من محلقة adenylyl حقيقية النواة ، لزيادة مستوى cAMP. كما هو مبين في الشكل 3f ، قلل فورسكولين بشكل كبير من تكاثر الخلايا في خلايا ALVA-41 ولوحظ مزيد من الحد من تكاثر الخلايا في خلايا ALVA-41-GLP-1R.

نظرًا لأن توقيف G0 / 1 كان ناتجًا عن تنشيط GLP-1R في خلايا ALVA-41 ، فقد أجرينا مزيدًا من التجارب التي تركز على منظمات دورة الخلية. أظهر النشاف الغربي عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في فسفرة بروتين Rb وتعبير cyclin D1 بين خلايا التحكم ALVA-41-GLP-1R وخلايا التحكم ALVA-41 بدون علاج Ex-4 (الشكل 4 أ ، ب). ومع ذلك ، تمت زيادة p27Kip1 ، وهو منظم سلبي للانتقال الطور G0 / 1-to-S ، بشكل كبير في خلايا ALVA-41-GLP-1R مقارنة بخلايا التحكم ALVA-41 (الشكل 4 ج). علاوة على ذلك ، أدى العلاج Ex-4 إلى انخفاض كبير في الفسفرة Rb (الشكل 4 د) وتعبير cyclin D1 (الشكل 4 هـ) ، وزاد بشكل ملحوظ تعبير p27Kip1 (الشكل 4f) في خلايا ALVA-41-GLP-1R ، ولكن ليس في ALVA-41-control الخلايا. نظرًا لأن مستويات البروتين p21Kip1 يتم تنظيمها بعد الترجمة بواسطة SKP2 ubiquitin ligase ، قمنا بعد ذلك بفحص تعبير SKP2 messenger ribonucleic acid عن طريق RT-PCR الكمي. كما هو موضح في الشكل 4g ، SKP2 انخفض التعبير الجيني بشكل ملحوظ بواسطة Ex-4 في خلايا ALVA-41-GLP-1R ، ولكن ليس في خلايا ALVA-41-control.

يؤدي التعبير القسري عن GLP-1R إلى إضعاف نمو سرطان البروستاتا في الجسم الحي مستقل عن استقلاب الجلوكوز

لتحديد التأثير المضاد لسرطان البروستاتا لـ GLP-1R المفرط في الجسم الحي، قمنا بزرع خلايا التحكم ALVA-41-GLP-1R أو ALVA-41 ، والتي تعبر بثبات عن الفيروس المضخم للخلايا لوسيفيراز ، كما ورد سابقًا 16 ، في الفئران العارية. بعد أربعة أسابيع من زرع خلايا ALVA-41 تحت الجلد في منطقة الخاصرة من الفئران ، تم تصور تكوين الورم بواسطة في الجسم الحي تصوير شدة التألق المستمدة من الفيروس المضخم للخلايا-لوسيفيراز في خلايا ALVA-41 قبل القتل الرحيم (الشكل 5 أ). انخفض نمو الورم الذي تم قياسه بواسطة كثافة التألق لخلايا ALVA-41-GLP-1R مقارنةً بنمو الخلايا الضابطة ALVA-41 بدون Ex-4 ، ولكنه لم يكن ذا دلالة إحصائية. ومع ذلك ، قلل علاج Ex-4 بشكل كبير من نمو الورم لخلايا ALVA-41-GLP-1R مقارنة بخلايا التحكم ALVA-41 بدون Ex-4 (الشكل 5 ب). في الأورام المستأصلة ، تم تخفيف نمو الورم المحسوب لخلايا ALVA-41-GLP-1R ، لكنه لم يكن ذا دلالة إحصائية (الشكل 5 ج). ومع ذلك ، انخفض وزن الورم لخلايا ALVA-41-GLP-1R بشكل ملحوظ مقارنةً بخلايا التحكم ALVA-41 بدون Ex-4 ، كما أدى علاج Ex-4 إلى انخفاض كبير في وزن الورم في ALVA-41-GLP-1R الخلايا مقارنة بخلايا التحكم ALVA-41 المعالجة بـ Ex-4 (الشكل 5 د). خلال الفترة التجريبية ، لم تكن مستويات الجلوكوز في الدم وأوزان الجسم تختلف اختلافًا كبيرًا بين المجموعات الأربع (الشكل 5 هـ ، و).


GLP-1 للسلامة

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا أو الأحداث الضائرة المرتبطة بعلاج GLP-1 هي الغثيان ، والقيء في بعض الأحيان ، يليه الإسهال / الإمساك. بالنسبة لغالبية الأشخاص ، يتضاءل مدى الغثيان بشكل عام بمرور الوقت ، ولا يبلغ معظم الأشخاص عن غثيان مستمر بعد عدة أشهر من العلاج باستخدام ناهض GLP-1 R. تم الإبلاغ عن الإسهال أيضًا في الأشخاص الذين يتناولون منبهات GLP-1 R. قد تشمل AEs الأخرى التي تم الإبلاغ عنها نقص السكر في الدم ، خاصة إذا تم استخدام ناهض GLP-1R جنبًا إلى جنب مع إفراز الأنسولين ، مثل السلفونيل يوريا. كما تم وصف تفاعلات موقع الحقن ، بما في ذلك الحكة والطفح الجلدي. أقل شيوعًا ، تم الإبلاغ عن ردود فعل تحسسية. تناولت كمية هائلة من المؤلفات ، التي تصف كلا من الدراسات السريرية قبل السريرية ، موضوع السلامة القائمة على الإنكريتين. تم تلخيص بعض البيانات أدناه.

أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 14 مارس 2013 أنها تحقق في تقارير التهاب البنكرياس ونتائج ما قبل السريرية غير المنشورة المتعلقة بالنتائج المحتملة للسرطان في دراسات البنكرياس باستخدام العلاجات القائمة على الإنكريتين. كما بحثت وكالة الأدوية الأوروبية ، في ربيع وصيف 2013 ، في العلاقة بين عمل GLP-1 والتطور المحتمل لالتهاب البنكرياس والسرطان. اختتمت أوروبا والشرق الأوسط وأفريقيا في يوليو 2013 أن & quot في الختام ، لا تعتبر نتائج الدراسة التي أجراها بتلر وآخرون بمثابة إشارة أمان جديدة للعلاجات القائمة على GLP 1 فيما يتعلق بسلامة البنكرياس. ويدعم ذلك أيضًا مراجعة البيانات قبل السريرية والسريرية المتاحة& مثل. تقرير تقييم العلاجات القائمة على GLP-1 هو وثيقة عامة. علاوة على ذلك ، في ورقة موجزة مشتركة نُشرت في NEJM في 27 فبراير 2014 ، لخص مؤلفون من bth EMEA و FDA المراجعات المستقلة للبيانات من المعامل الأكاديمية ، والتحليلات الخاصة بإدارة الغذاء والدواء ، ومراجعة جميع بيانات التجارب السريرية ذات الصلة. ذكر المؤلفون أن:

كلتا الوكالتين تتفقان على ذلك التأكيدات المتعلقة بالارتباط السببي بين الأدوية القائمة على الإنكريتين والتهاب البنكرياس أو سرطان البنكرياس ، كما تم التعبير عنها مؤخرًا في الأدبيات العلمية وفي وسائل الإعلام ، لا تتوافق مع البيانات الحالية. لم تتوصل FDA و EMA إلى استنتاج نهائي في هذا الوقت فيما يتعلق بمثل هذه العلاقة السببية. على الرغم من أن مجمل البيانات التي تمت مراجعتها توفر الطمأنينة ، إلا أن التهاب البنكرياس سيستمر في اعتباره خطرًا مرتبطًا بهذه الأدوية حتى تتوفر المزيد من البيانات. تعتقد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) و (EMA) أن المعرفة الحالية تنعكس بشكل كافٍ في معلومات المنتج أو وضع العلامات ، ومن المقرر إجراء المزيد من التنسيق بين المنتجات في أوروبا

تم تلخيص العديد من الدراسات التي أبلغت فهمنا لسلامة incretin ، وفي بعض الحالات ، ولدت نقاشًا كبيرًا حول الصحة العلمية ، أدناه.

التهاب البنكرياس وسرطان البنكرياس

وجهات النظر السريرية

لمراجعة معايير AGA في مايو 2007 لتشخيص وإدارة التهاب البنكرياس الحاد ، انظر بيان الموقف الطبي لمعهد AGA حول التهاب البنكرياس الحاد.قد يكون تشخيص التهاب البنكرياس الحاد في الأشخاص المصابين بداء السكري أكثر صعوبة منه في غير المصابين بالسكري بسبب وجود نسبة أكبر بكثير من الأشخاص المصابين بمرض السكري الذين لا يعانون من أعراض والذين يظهرون مستويات متزايدة من الليباز والأميلاز ، دون أعراض أو علامات كلاسيكية أخرى أو تشوهات تصوير مرتبطة بـ التهاب البنكرياس. زيادة التباين والشذوذ في تركيزات إنزيم البنكرياس في الأشخاص الذين لا يعانون من أعراض مرض السكري من النوع 2 داء السكري متعب سيندر أوبس. 20125: 419-24

الغالبية العظمى من الدراسات الوبائية التي تقيم الروابط المحتملة بين منبهات GLP-1 R و DPP-4 كانت مثبطات تحليلات قاعدة البيانات بأثر رجعي ، والتي لها قيود علمية متعددة. أبلغت Meier & amp Nauck عن تحليلات تلوية للبيانات المتاحة التي تصف أحداث التهاب البنكرياس في تجارب المرحلة 3 لـ DPP-4 مثبطات ومنبهات GLP-1 R. كانت نسبة الأرجحية لالتهاب البنكرياس الحاد مع ناهض GLP-1 R 1.39 ، في حين أن التعرض لـ DPP-4 مثبطًا ، كان 1.07 ، ومع ذلك ، كان العدد الإجمالي للمرضى الذين تمت دراستهم ومعدلات الأحداث المطلقة صغيرة (2.1 أحداث التهاب البنكرياس لكل 1000 مريض سنة) ، ستكون هناك حاجة إلى أعداد أكبر من الأشخاص الذين يتم متابعتهم لفترات زمنية أطول لزيادة القوة الإحصائية للمرض. الاستنتاجات. خطر التهاب البنكرياس في المرضى الذين عولجوا بالعلاجات القائمة على الإنكريتين Diabetologia. 2014 11 أبريل.

تم الإبلاغ عن معدلات التهاب البنكرياس في موضوعات عشوائية لأي منهما ساكساجليبتين (SAVOR TIMI53) أو الوجليبتين (EXAMINE) في دراسات نتائج القلب والأوعية الدموية. تم الفصل في أحداث التهاب البنكرياس بشكل مستقل. كان عدد أحداث جميع حالات التهاب البنكرياس (الحاد والمزمن) متشابهًا في ساكساجليبتين مقابل الأشخاص الذين عولجوا بدواء وهمي (متوسط ​​فترة المتابعة 2.1 سنة ، 16884 شخص - سنة في saxagliptin
المجموعة و 16761 شخصًا في مجموعة الدواء الوهمي). على الرغم من الإبلاغ عن أحداث أكثر قليلاً من التهاب البنكرياس الحاد وحالات أقل من التهاب البنكرياس المزمن في الأشخاص الذين تم اختيارهم بشكل عشوائي ساكساجليبتين، كانت معدلات الأحداث منخفضة ، ولم تصل الفروق الصغيرة إلى دلالة إحصائية. كان لدى ما بين 80-90٪ من مرضى التهاب البنكرياس عوامل خطر أخرى مهيئة كلاسيكية ولم يكن وقت ظهور التهاب البنكرياس مختلفًا عبر مجموعات العلاج. تم الإبلاغ عن أحداث أقل من سرطان البنكرياس في الموضوعات العشوائية ساكساجليبتين. حدوث التهاب البنكرياس وسرطان البنكرياس في تجربة عشوائية متعددة المراكز خاضعة للتحكم (SAVOR-TIMI 53) لمثبط Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) لعناية مرضى السكري Saxagliptin. 2014 9 يونيو. pii: DC_132546

أثار الإبلاغ عن الأحداث الضائرة ارتباطًا بين استخدام Exenatide و التهاب البنكرياس، وهو التهاب في البنكرياس يمكن أن يكون في حالات نادرة شديدًا جدًا وحتى قاتلًا. هناك معلومات محدودة حول معدل الإصابة الحقيقي بالتهاب البنكرياس لدى مرضى السكري ، لكن معظم الدراسات تظهر باستمرار

زيادة معدل التهاب البنكرياس بمقدار ضعفين في مرضى السكري. أشار تحليل قاعدة بيانات المطالبات بأثر رجعي من Amylin Pharmaceuticals Inc (الآن BMS) إلى أن مرضى السكري لديهم خطر أكبر بمقدار 2.8 ضعف للإصابة بالتهاب البنكرياس و 1.9 ضعف خطر الإصابة بأمراض القناة الصفراوية ، وكان الخطر النسبي لالتهاب البنكرياس أعلى في المرضى الأصغر سنا. أقل من 45 عامًا - انظر زيادة خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس الحاد والأمراض الصفراوية التي لوحظت في مرضى السكري من النوع 2: دراسة استعادية ، رعاية مرضى السكري 2009 مايو 32 (5): 834-8 تحليل للمرضى في المستشفى الذين تم تشخيصهم بالتهاب البنكرياس بشكل كبير تم تنفيذ قاعدة بيانات التأمين الصحي باستخدام البيانات التي تم تقييمها من يونيو 2005-2008. تم تحليل المرضى حسب نوع العلاج المضاد للسكري الذي كانوا يستخدمونه ، مع التركيز بشكل خاص على المرضى الذين يتناولون exenatide مقابل sitagliptin. حدث التهاب البنكرياس الحاد في 0.13٪ و 0.12٪ من المرضى الذين يتناولون exenatide مقابل. سيتاجليبتين ، على التوالي ، معدلات مماثلة للمرضى الذين يتناولون الميتفورمين / غليبوريد على النحو المبين في استخدام نظام مراقبة سلامة الأدوية الفعال القائم على المطالبات لتقييم مخاطر التهاب البنكرياس الحاد مع exenatide أو sitagliptin مقارنة بالميتفورمين أو غليبوريد Curr Med Res Opin. 2009 25 أبريل (4): 1019-27.

تم تقييم الأحداث الضائرة ، بما في ذلك التهاب البنكرياس وسرطان البنكرياس ، في التحليل التلوي المجمع لـ 25 دراسة سريرية لـ سيتاجليبتين (7،726 مريض على سيتاجليبتين مقابل 6885 من الأشخاص غير المعرضين للمراقبة) تتراوح من 12 أسبوعًا إلى عامين. كان متوسط ​​التعرض للعقار عبر التحليل الجمعي الكامل 284 يومًا تم علاج 32 ٪ من المرضى بها سيتاجليبتين لمدة سنة واحدة على الأقل ، واستلم 8٪ سيتاجليبتين لمدة 2 سنة. كان معدل حدوث جميع الأورام الخبيثة المبلغ عنها ، بما في ذلك سرطان البنكرياس متشابهًا عبر مجموعات العلاج ، ولكن تم الإبلاغ عن عدد قليل جدًا من الأحداث لحساب فترات الثقة 95 ٪. لم تكن الوذمة الوعائية أكثر شيوعًا بعد التعرض لها سيتاجليبتين ، ولم يكن هناك اختلاف في معدلات التهاب البنكرياس المبلغ عنها. تم الإبلاغ عن الطفح الجلدي بشكل أكثر شيوعًا في سيتاجليبتين -المواضيع المعالجة سلامة وتحمل Sitagliptin في مرض السكري من النوع 2: تحليل مجمّع لـ 25 دراسة سريرية لمرض السكري. 2013 23 مايو

قام وينتن وزملاؤه بتقييم الخطر النسبي لالتهاب البنكرياس باستخدام قاعدة بيانات مطالبات الرعاية الصحية في 482034 مريضًا مؤهلًا بدأوا علاجًا جديدًا لعلاج مرض السكري من النوع 2 ، بدأ 24237 دواءً جديدًا لعلاج مرض السكري من النوع 2 ، وبدأ 457.797 دواءً آخر مضادًا لمرض السكري. شعر المرضى الذين بدأوا في استخدام exenatide بأنهم مصابون بأشكال أكثر تقدمًا من مرض السكري. لم يتم العثور على ارتباط كبير بين استخدام exenatide وتطور مرض السكري. الخطر النسبي لالتهاب البنكرياس الحاد في البادئات لإكسيناتيد مرتين يوميًا مقارنة بالأدوية الأخرى المضادة للسكري: دراسة متابعة. ديابيت ميد. 2012 29 نوفمبر (11): 1412-8

قام سينغ وآخرون بتحليل بيانات قاعدة البيانات الإدارية لمطالبات الرعاية الصحية المجمعة لحالات التهاب البنكرياس الحاد للأشخاص المصابين بداء السكري مع الرموز الإدارية التي توحي بالتهاب البنكرياس الداخلي ، وقارنوا معدلات المتغيرات المتعددة ، بما في ذلك استخدام exenatide أو sitagliptin ، بالمعدلات المبلغ عنها لعناصر التحكم المختارة عشوائياً. كانت معدلات الإبلاغ عن التهاب البنكرياس

2.2 أضعاف بين المستخدمين الجدد (الوصفات الطبية المكتوبة ، لم يتم التحقق من الاستخدام) من exenatide أو sitagliptin. لم يتم الإبلاغ عن مدة مرض السكري للحالات مقابل السيطرة. اختار المؤلفون عدم الإبلاغ عن معدلات التهاب البنكرياس النسبية للمرضى الذين عولجوا بأي علاج آخر لمرض السكري (الأنسولين ، الميتفورمين ، SUs ، TZDs ، إلخ). العلاجات القائمة على الجلوكاجون 1 & ndash وخطر الاستشفاء من التهاب البنكرياس الحاد في داء السكري من النوع 2 جاما المتدرب ميد. 2013 (): 1-6. دوى: 10.1001 / jamainternmed.2013.2720

تم أيضًا وصف تقارير حالة التهاب البنكرياس ، وقدمت إدارة الغذاء والدواء تحديثات من خلال المراسلات في الأدبيات وتنبيهات السلامة الدورية ، على النحو المبين في التهاب البنكرياس NEJM و معلومات لأخصائيي الرعاية الصحية حول Exenatide والتهاب البنكرياس .

راجع Elashoff وزملاؤه تقارير الحالة الخاصة بالأحداث الضائرة التي تم تقديمها إلى قاعدة بيانات نظام الإبلاغ عن الأحداث الضائرة من الربع الأول من عام 2004 حتى الربع الثاني من عام 2009 بهدف الكشف عن حالات أ) التهاب البنكرياس ب) وسرطان الغدة الدرقية وسرطان البنكرياس وج) جميع السرطانات المرتبطة بالاستخدام المرتبط بـ سيتاجليبتين (مثبط DPP-4) أو اكسيناتيد (GLP-1 R agonist) لعلاج مرض السكري من النوع الثاني. نبذه نظرة عامة على FDA AERS يوفر معلومات مستقلة حول فائدة قاعدة بيانات AERS. تم التأكد من معدلات التحكم بواسطة Elashoff من خلال الاستعلام عن معدلات السرطان والتهاب البنكرياس والأحداث الأخرى المحددة مسبقًا والتي قد تكون مرتبطة أو لا ترتبط باستخدام الأدوية الأخرى المضادة للسكري روزيجليتازون (أفانديا) ، ناتيجلينيد (ستارليكس) ، ريباجلينيد (براندين) ، وجليبيزيد. كانت أحداث التحكم التي تم الاستفسار عنها أيضًا لاستخدامها في هذا التحليل هي آلام الظهر والتهاب المسالك البولية وألم الصدر والسعال والإغماء. تجاهل المؤلفون استخدام pioglitazone من تحليل AERS ، حيث لوحظ أنه مرتبط بمعدلات إبلاغ مرتفعة لأحداث التحكم غير المعروفة بأنها مرتبطة بـ pioglitazone في تحليلات قواعد البيانات الأخرى. كانت معدلات التهاب البنكرياس المبلغ عنها ستة أضعاف اكسيناتيد و سيتاجليبتين بالنسبة لالتهاب البنكرياس وقد لوحظ أن معدلات الأحداث المبلغ عنها في هذا التحليل لسرطان البنكرياس كانت أكبر بمقدار 2.9 ضعفًا اكسيناتيد و 2.4 ضعف مع سيتاجليبتين. تم الإبلاغ عن المزيد من سرطان الغدة الدرقية في المرضى الذين يستخدمون اكسيناتيد ومعدلات تقرير الحالة & quot؛ السرطانات الأخرى & quot؛ كانت أعلى مع سيتاجليبتين. شاهد زيادة معدل الإصابة بالتهاب البنكرياس والسرطان بين المرضى الذين تم إعطاءهم الجلوكاجون مثل العلاج المعتمد على الببتيد -1 في أمراض الجهاز الهضمي. 2011 يوليو 141 (1): 150-6. يكشف عدد من المسوحات الوبائية وتحليلات قاعدة البيانات عن زيادة حدوث الأورام المتعددة ، بما في ذلك سرطان البنكرياس في الأشخاص الذين يعانون من رابطة T2DM بين مرض السكري الذي تم تشخيصه والسرطان المبلغ عنه ذاتيًا بين البالغين في الولايات المتحدة: نتائج من 2009 نظام مراقبة عامل الخطر السلوكي داء السكري رعاية. 2011 34 يونيو (6): 1365-8

كشفت دراسة حالة بأثر رجعي على 268.561 شخصًا مصابًا بداء السكري أنه على مدار عدة سنوات (2007-2009) ،

أبلغ 2.6٪ من الأشخاص عن استخدام اكسيناتيد . بشكل عام ، كانت معدلات الاستشفاء من التهاب البنكرياس الحاد أعلى في الأشخاص الذين لم يستخدموا اكسيناتيد . أظهر تحليل مشابه لادعاءات سرطان البنكرياس عدم وجود علاقة كبيرة بينهما اكسيناتيد استخدام وتشخيص سرطان البنكرياس علاج Exenatide وخطر الإصابة بالتهاب البنكرياس وسرطان البنكرياس في السكان المؤمن عليهم بشكل خاص داء السكري تكنول هناك. 2012 14 أكتوبر (10): 904-11

نظرة عامة على قضايا السلامة والفهم الحالي للمخاطر: نسبة الفائدة لاستخدام ناهضات GLP-1 R و DPP-4 تم نشر مثبطات في عدد يوليو 2011 من JCEM مراجعة سلامة العلاجات القائمة على الإنكريتين للأدلة العلمية J Clin Endocrinol Metab 2011 96 (7) 2027-2031

تحليل تلوي للأحداث الضائرة الخطيرة المبلغ عنها أثناء تقييم التجارب السريرية لمدة 24 أسبوعًا على الأقل DPP-4 مثبطات (sitagliptin و saxagliptin و linagliptin و vildaglitpin و dutogliptin) تركز على الإبلاغ عن السرطانات والتهاب البنكرياس وأحداث القلب والأوعية الدموية (MACE). لم يتم الإبلاغ عن أي إشارة للسرطان أو التهاب البنكرياس ، في حين تم تقليل أحداث MACE نسبيًا في الأشخاص المعرضين لها DPP-4 مثبطات ، ولكن الطبيعة قصيرة المدى لهذه الدراسات تحول دون استنتاجات نهائية. سلامة مثبطات dipeptidyl peptidase-4: تحليل تلوي للتجارب السريرية العشوائية Curr Med Res Opin. 2011 27 نوفمبر ملحق 3: 57-64

وبالمثل ، فإن التحليل التلوي المستقل لـ 25 تجربة سريرية باستخدام GLP-1 لم تجد ناهضات R exenatide أو liraglutide أي دليل قاطع على أن استخدام هذه العوامل كان مرتبطًا بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس الحاد أو السرطان ، مقارنةً بالمقارنات النشطة في نفس التجارب. التهاب البنكرياس الحاد والسرطان داء السكري ريس كلين براكت. 2012 نوفمبر 98 (2): 271-84

أبلغ بتلر وزملاؤه عن النتائج المرضية النسيجية في البنكرياس التي تم الحصول عليها من المتبرعين بالأعضاء المصابين بداء السكري الذين عولجوا بـ (8) أو بدون علاج قائم على الإنكريتين (12) مقابل النتائج في الضوابط غير المصابة بداء السكري (12). تم علاج جميع الموضوعات بالعلاج القائم على الإنكريتين ( سيتاجليبتين (7) أو exenatide (1) لمدة عام على الأقل ، ومع ذلك لم يتم توفير مدة التعرض ، ولم يتم وصف الفترة الفاصلة بين بدء دعم الحياة والوفاة وشراء البنكرياس والتعرض الأخير لعامل incretin. كانت هناك اختلافات جوهرية فيما يتعلق بالعمر (58) ، والجنس (6 أشهر ، 2 فهرنهايت) ومدة مرض السكري (12) للبنكريتا من الأشخاص المعرضين للإنكريتين ، مقابل مجموعات DM الضابطة (4M ، 8F) ، العمر (35) و 8 سنوات من مرض السكري السابق. جميع الأشخاص الذين عولجوا بإنكريتين باستثناء واحد كانوا يتناولون 2 أو أكثر من الأدوية المضادة لمرض السكري في حين أن 5 من مجموعة الضوابط لم يتناولوا أي أدوية مضادة لمرض السكري وتم علاج 6 منهم بعامل واحد فقط. ثلاثة من الأشخاص الخاضعين للمراقبة (اثنان موصوفان في الورقة ، وواحد في قاعدة البيانات) ومع ذلك لم يكن لدى أي من الأشخاص الذين عولجوا بإنكريتين تاريخ من الحماض الكيتوني السكري. كانت كتلة خلايا بيتا ووزن البنكرياس والعمر لمرضى السكري الخاضعين للتحكم أقل بكثير بشكل عام من البنكرياس المصاب بالسكري من الأشخاص الذين عولجوا بالعلاج الإنكريتين. تم تسجيل أورام البنكرياس داخل الظهارة (PanIN) من الناحية النسيجية من قبل أخصائي علم الأمراض الذي أعمى عن البيانات السريرية. أظهر الأشخاص المتبرعون الذين عولجوا بعلاج incretin زيادة في كتلة البنكرياس بنسبة 40 ٪ انخفضت كتلة خلايا بيتا بنسبة 55 ٪ في موضوعات التحكم في مرض السكري ، في حين أظهر الأشخاص الذين عولجوا بإنكرتين زيادة في كتلة خلايا بيتا بمقدار 6 أضعاف مقارنة بالسيطرة على مرض السكري و 3 - زيادة مضاعفة في كتلة خلايا بيتا مقارنة بالضوابط غير المصابة بالسكري. كانت هذه الزيادة ثانوية إلى حد كبير لزيادة عدد خلايا بيتا بدلاً من الحجم. تمت زيادة المنطقة الجزئية للبنكرياس المناعية للجلوكاجون

2.8 ضعف في الأشخاص الذين عولجوا بإنكرتينات ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى زيادة عدد خلايا جزيرة ألفا. لوحظ تضخم الجزر وزيادة عدد الخلايا الإيجابية للأنسولين والخلايا الإيجابية للجلوكاجون المجاورة لهياكل القنوات بشكل أكثر شيوعًا في البنكرياس من الأشخاص المتبرعين الذين عولجوا بإنكريتين. أظهر البنكرياس المفرد من فرد معالج بإكسيناتيد تضخمًا ملحوظًا لخلايا ألفا. 1.5 سم من الجلوكاجون ورم خلايا ألفا تم اكتشافه في البنكرياس من شخص عولج به سيتاجليبتين كما تم اكتشاف الأورام الغدية الدقيقة المنتجة للجلوكاجون في موضوعين إضافيين وتم اكتشاف الجزر المحببة للمناعة المفرطة التنسج الجلوكاجون في 7/8 بنكرياس من الأشخاص الذين تلقوا علاج الإنكريتين. تم اكتشاف المزيد من خلايا الجزيرة التي تظهر إيجابية مناعية مزدوجة لكل من الأنسولين والجلوكاجون في البنكرياس من الأشخاص الذين عولجوا بإنكريتين. كانت آفات الورم داخل الظهارة البنكرياسية (الدرجات المنخفضة 1 و amp2 ، غير المنفصلة بشكل منفصل) أكثر شيوعًا في البنكرياس المعرض للإنكريتين. على الرغم من أن المؤلفين يتكهنون مرارًا وتكرارًا بأن انخفاض إفراز الجلوكاجون الناتج عن العلاج الثانوي من المحتمل أن يفسر تضخم خلايا ألفا الذي لاحظوه ، إلا أنهم لم يقدموا مرجعًا يربط الخفض الجزئي لإفراز الجلوكاجون بتطور تضخم خلايا ألفا. ملحوظ توسيع البنكرياس الغدد الصماء والغدد الصماء مع علاج Incretin في البشر مع زيادة خلل التنسج البنكرياس الإفرازي وإمكانية إنتاج الجلوكاجون لأورام الغدد الصماء العصبية التي تم نشرها قبل الطباعة في 22 مارس 2013 ، دوى: 10.2337 / db12-1686. ظهر تعليق على هذه الورقة على الإنترنت في 17 أبريل 2013 ، مما أثار العديد من المشكلات المماثلة فيما يتعلق بالتحديات في تفسير البيانات المبلغ عنها من قبل Incretin Therapy و Islet Pathology & ndash A Time for الحذر لمرض السكري المنشور قبل الطباعة في 17 أبريل 2013 ، دوى: 10.2337 / db13-0520

تم نشر تقييم نقدي شامل لورقة بتلر الباثولوجية من قبل مجموعات بحثية مستقلة. هرجة لاحظ وزملاؤه اختلافات كبيرة بين الحالات والضوابط ، بما في ذلك الاختلافات في سن ظهور مرض السكري ، وعمر الأشخاص الذين تم تحليلهم ، وجنس الأشخاص ، وإدراج الأشخاص المصابين بـ T1D (الكيتوأكسيدوس ، والأجسام المضادة الذاتية) ، والبيانات المفقودة لوزن البنكرياس ، والفشل في ملاحظة التشوهات. من تلطيخ الجلوكاجون في البنكرياس الضابط تحليل خصائص الموضوعات التي تم فحصها من أجل تأثيرات incretin على أمراض البنكرياس. علاج سكري تكنولو ثيراب 2013 15 أغسطس (8): 609-18 بونر وير أعاد وزملاؤه فحص نفس الشرائح المرضية ، حيثما كان ذلك متاحًا ، وأثاروا مخاوف متعددة بشأن تفسير البيانات. بالإضافة إلى الاختلافات الهامة المتعددة بين & quotcontrols & quot مقابل الحالات المذكورة أعلاه ، فإنها تسلط الضوء أيضًا على المشكلات المنهجية الرئيسية التي تتحدى صحة البيانات ، بما في ذلك التباين الكبير في كثافة تلطيخ الكروموجين السريع الأحمر ومشاكل المنهجية المستخدمة لحساب خلايا الغدد الصماء المنطقة عن طريق تلطيخ الهيماتوكسيلين. لقد لاحظوا أن الاختلاف في وزن البنكرياس بين المجموعات ناتج عن أحد الأطراف المتطرفة مع بنكرياس ضخم يبلغ 204 جم ، وهو قياس يزيد عن انحرافين معياريين عن المتوسط ​​وإيجاد واحد فقط من 1238 بنكرياسًا تم التبرع بها لعزل الجزيرة في قاعدة بيانات بروكسل. كما لاحظ هارجا ، شكك المؤلفون في نتائج تضخم خلايا ألفا ولاحظوا أن تضخم خلايا ألفا والجلوكاجون + الأورام الغدية الدقيقة قد يكون اكتشافًا شائعًا في السيطرة على البنكرياس ، لوحظ بشكل متزايد في عينات البنكرياس القديمة. وبالمثل ، لاحظوا مخاوف من عدم تصحيح العمر في تحليل آفات بان إن. وخلصوا إلى أن معظم الاستنتاجات الرئيسية التي تم التوصل إليها لا تدعمها البيانات ولا يمكن استخلاص استنتاجات ذات مغزى من الشرائح الموجودة. إعادة تحليل دراسة تأثيرات البنكرياس للعلاج بالإنكريتين: أوجه القصور المنهجية السكري السمنة الميتاب. 2014 8 يناير.

تفسير محتمل محتمل للعديد من النتائج المذكورة في هذه الورقة ، من المعروف أن آفات بانين تحدث مع زيادة التكرار في الموضوعات الأكبر سنًا. انتشار أورام البنكرياس داخل الظهارة في البنكرياس مع أنواع غير شائعة من الأورام الأولية Am J Surg Pathol. 2006 30 يناير (1): 36-41 وأورام البنكرياس داخل الظهارة في البنكرياس الطبيعي الظاهر: على علاقتهم الدقيقة بالعمر. 2008 مايو - 55 يونيو (84): 1103-6. علاوة على ذلك ، تم وصفه بأناقة سابقًا أن عددًا كبيرًا من التغييرات النسيجية تتطور في البنكرياس الصماء ، بما في ذلك الزيادات الكبيرة في تكاثر خلايا بيتا ، وزيادة تكرار الخلايا الإيجابية للجلوكاجون ، والسوماتوستاتين ، و CA19.9 ، كما هو موصوف في البنكرياس الذي تم شراؤه من متبرعين صغار السن تعرضوا للتهوية طويلة الأمد (أكثر من 3 أيام) لدعم الحياة قبل الموت يتم زيادة تكاثر خلايا بيتا في أعضاء المتبرعين من المرضى الصغار بعد داء السكري الذي يدعم الحياة لفترات طويلة. 2010 يوليو 59 (7): 1702-8. دوى: 10.2337 / db09-1698. علاوة على ذلك ، فإن وجود الأجسام المضادة الإيجابية للجزيرة في العديد من مرضى السكري الخاضعين للتحكم ، بالإضافة إلى احتمالية الإصابة بـ T1DM في ما لا يقل عن 3 من مرضى السكري الضابطين ، جنبًا إلى جنب مع بيانات من نفس المؤلفين توضح أن كتلة البنكرياس تنخفض في الأشخاص الذين لديهم أجسام مضادة وتقليله بشكل أكبر في موضوعات T1DM ، يعقد تفسير البيانات بشكل كبير. وزن عضو البنكرياس لدى الأفراد الذين يعانون من الأجسام المضادة المرتبطة بالمرض المعرضين لخطر الإصابة بمرض السكري من النوع 1 JAMA. 2012 ديسمبر 12308 (22): 2337-9.

هل يؤدي تنشيط مستقبلات GLP-1 الحاد أو المستمر إلى تعديل وظيفة المرارة في مرضى السكري؟ قام كيلر وزملاؤه بفحص إفراغ المرارة عادي صائم الأشخاص الأصحاء دون وجود تاريخ سابق لخلل وظيفة المرارة في دراسة عشوائية مزدوجة التعمية ، مع إعطاء exenatide 10ug ، أو الدواء الوهمي ، مع وبدون حقن CCK لتحفيز إفراغ المرارة. قلل Exenatide بشكل كبير من إفراغ GB ، مع عدم وجود تغيير في قطر القناة البنكرياسية أو القناة الصفراوية. تأثير exenatide على إفراغ المرارة التي يسببها الكوليسيستوكينين في الأشخاص الأصحاء الصائمين Regul Pept. 2012 6 سبتمبر.

استخدم Waser وزملاؤه مزيجًا من فى الموقع التصوير الإشعاعي الذاتي للرباط مع 125I- GLP-1 (7 & ndash36) أميد ، والكيمياء المناعية باستخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة GLP-1 R الانتقائية ، لدراسة تعبير GLP-1 R في البنكرياس البشري الطبيعي والأورام والغدة الدرقية. تم توطين GLP-1 R في الغالب لخلايا بيتا وداخل خلايا الغدد الصم العصبية الأقنية في البنكرياس. لم يتم الكشف عن الإيجابية المناعية GLP-1 R في الخلايا الأقنية أو في 88 سرطانة غدية بنكرياسية ولكن آفات PanIN 1/2 أظهرت خلايا GLP R + (6/20 حالة). لوحظ تلطيخ منخفض المستوى في خلايا أسينار البشرية. لم يتم اكتشاف تعبير GLP R في الغدة الدرقية للإنسان الطبيعي ، أو في سرطان الغدة الدرقية الحليمي ، أو في 10 حالات من MTC المتعلقة بـ MEN2. ومع ذلك ، فإن 2/10 سرطانات الغدة الدرقية النخاعية المتفرقة أظهرت خلايا GLP GLP-1R المناعية. انظر تعبير مستقبل الجلوكاجون الشبيه بالببتيد -1 في الغدة الدرقية والبنكرياس البشري العادي والمريض. 2014 سبتمبر 12. doi: 10.1038 / modpathol.2014.113

فحص سميتس وآخرون ملامح البلازما الأميليز و الليباز بعد التسريب الحاد لإكسيناتيد (50 نانوغرام / دقيقة في 30 دقيقة ، متبوعًا بالتسريب المستمر بمقدار 25 نانوغرام / دقيقة) في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 ، تمت دراستهم في حالة الصيام وبعد تناول الوجبة. كانت مستويات الأميليز في البلازما أعلى بشكل ملحوظ بعد exenatide ، في حين أن مستويات البلازما من الليباز كانت أعلى ولكنها لم تكن مختلفة بشكل كبير خلال فترة الدراسة البالغة 280 دقيقة. يزداد الأميلاز البلازمي الحاد بعد إعطاء الببتيد -1 ناهض مستقبلات تشبه الجلوكاجون في مرض السكري من النوع 2 Diabet Med. 2017 أبريل 34 (4): 591-592

أبلغ سميتس وآخرون عن عدد من النتائج المتعلقة بإفرازات البنكرياس الخارجية في عدد صغير من المرضى (ن = 19) مع داء السكري من النوع 2 الذين عولجوا بالليراجلوتايد أو سيتاجليبتين لمدة 12 أسبوعًا. تم التسبب في زيادة طفيفة وعابرة في إنزيمات البنكرياس مع كلا الدواءين اللذين لم يستمرا بعد 12 أسبوعًا. تم زيادة إفراز سائل البنكرياس داخل الإثناعشري بشكل طفيف مع sitagliptin ولكن ليس مع liraglutide ، ولم يتغير حجم البنكرياس المقدر عن طريق التصوير. تأثيرات البنكرياس لـ Liraglutide أو Sitagliptin في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن مع داء السكري من النوع 2: رعاية مرضى السكري التجريبية العشوائية التي يتم التحكم فيها بالغفل لمدة 12 أسبوعًا. 2016 ديسمبر 20. بي: dc160836. دوى: 10.2337 / dc16-0836

البيانات قبل السريرية

ما مدى فائدة القوارض في دراسات أمراض البنكرياس؟ أبلغ تشادويك وزملاؤه عن تحليل شامل لآفات البنكرياس التي تم اكتشافها في ثلاث سلالات مختلفة من الفئران التي تمت دراستها بشكل شائع ، وهي Sprague Dawley (SD) ، وفئران Zucker Diabetic fatty Fat (ZDF) ، وجزيرة amyloid polypeptide المعدلة وراثيًا HIP). تم تحليل الفئران (التي لم يتم علاجها بأي أدوية) ، ن = 36 لكل مجموعة في بداية الدراسة ، بعد 4 أشهر على نظام غذائي منتظم أو نظام غذائي عالي الدهون. اكتسبت جرذان SD وزناً أكبر على HFD ، في حين كانت الفئران HIP أثقل قليلاً في الطعام العادي. 50 ٪ من الفئران ZDF أصبحت مريضة بمرور الوقت في عمر 17-23 أسبوعًا. كانت مستويات البلازما من الأميليز والليباز أعلى عند خط الأساس في جرذان ZDF ، وظلت أعلى ، مقارنة بالمستويات في سلالات الفئران الأخرى. اختلفت مستويات البلازما من MCP-1 و IL-6 بشكل كبير بمرور الوقت في جميع المجموعات) ولم يلاحظ أي ارتباط بين الأميلاز والليباز و MCP-1 أو IL-6 والتحليل النسيجي للنتائج في البنكرياس الخارجي (تمت مراجعة الأنسجة بواسطة 3 أخصائي علم الأمراض المنفصل). انخفضت أوزان البنكرياس في نهاية الدراسة (المعدلة لوزن الجسم) في الفئران ZDF و SD-HFD و HIP ، مقارنة بالمجموعات الأخرى. كان التهاب إفرازات البنكرياس الخارجية (انخفاض حجم وعدد الخلايا العنقية ، والنخر ، والتليف ، وارتشاح الخلايا الالتهابية ، والخلايا الظهارية الأقنية الأكثر بروزًا) الاكتشاف المشترك (حتى 70٪ من جميع فئران SD و 39٪ في فئران HIP و 6٪ في فئران ZDF) في جميع المجموعات. أظهرت بعض الفئران SD أيضًا التهابًا حول الجزيرة. لوحظ خلل في نسيج القناة ، بما في ذلك غدد القناة البنكرياسية (PDGs) في الجرذان 7/37 SD و ZDF ، وهي شائعة بما يكفي لاعتبارها ميزة نسيجية غير طبيعية ومثل في هذه الحيوانات. لم يلاحظ أي اختلاف في الأنسجة عند مقارنة رأس أو جسم أو ذيل البنكرياس.

أبلغ روي وزملاؤه عن بيانات موجزة لأكثر من 70 دراسة عن علم السموم قبل السريرية لفحص تأثيرات ساكساجليبتين وإكسيناتيد في القوارض (حتى سنتين) الأرانب والكلاب والرئيسيات غير البشرية (حتى 12 شهرًا) عند مستويات عالية جدًا من التعرض السريري. لم يُلاحظ أي دليل نسيجي على التهاب البنكرياس المرتبط بالأدوية أو أورام البنكرياس في هذه الدراسات. 2014 مارس 26. doi: 10.1111 / dom.12294

فحص كوهلر وزملاؤه بشكل مباشر ما إذا كان تنشيط مستقبل GLP-1 يعدل تكاثر أو بقاء خلايا سرطان البنكرياس البشرية التي تعبر عن مستقبل GLP-1 الداخلي. تم فحص تأثير Exenatide على نمو خلايا سرطان البنكرياس البشرية وبقائها في الدراسات باستخدام ثلاثة خطوط مختلفة من خلايا سرطان البنكرياس البشرية التي تعبر عن مستقبل GLP-1 الداخلي. على الرغم من أن Exenatide كان قادرًا على تنشيط العديد من مسارات نقل الإشارات المختلفة في هذه الخلايا ، إلا أنه لم يتم ملاحظة أي تأثيرات كبيرة لـ Exenatide على تحفيز نمو الخلايا أو بقاء الخلية. في المختبر. علاوة على ذلك ، لم يكن لـ Exenatide أي تأثير على قتل الخلايا الناجم عن العديد من العوامل السامة للخلايا المختلفة في المختبر. كما تمت دراسة نمو الورم في الجسم الحي في الفئران التي عولجت بالحقن اليومية من Exenatide بعد زرع أورام البنكرياس البشرية في الفئران العارية. لم يحفز Exenatide تكاثر الخلايا أو توسيع كتلة الورم في الجسم الحي. ارى تنشيط إشارات مستقبلات الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون لا يغير من نمو أو موت الخلايا المبرمج لخلايا سرطان البنكرياس البشرية 2006 55: 1369-1379.

تخليق بروتين البنكرياس في دراسات لاحقة ، اكتشف كوهلر العلاقة بين إشارات GLP-1 R وزيادة كتلة البنكرياس في الفئران. تظهر البيانات أنه بينما تزداد كتلة البنكرياس بمقدار

10٪ في الفئران المعالجة بـ exenatide أو liraglutide ، لا يتغير محتوى الحمض النووي أو تكاثر الخلايا أو الوذمة - بالأحرى ، تنشيط إشارات GLP-1 R يؤدي إلى زيادة تخليق البروتين في البنكرياس. علاوة على ذلك ، زاد exendin-4 بسرعة فسفرة البروتينات مثل EIF2a و S6 و 4EBP1 ، وكلها تشارك في التحكم في تخليق البروتين. هذه التأثيرات من ناهضات GLP-1 R تتطلب مستقبل GLP-1 وظيفي ، وكانت غائبة في Glp1r - / - الفئران وتم القضاء عليها عن طريق المعالجة المشتركة للفئران مع الرابامايسين ، وهو مثبط لتخليق البروتين. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن الوفرة النسبية لغالبية البروتينات ، بما في ذلك الأميليز والليباز ، لم تكن مختلفة بعد العلاج بمنبهات GLP-1 R ، فقد تمت زيادة عدد البروتينات المهمة للترجمة / تخليق البروتين بشكل انتقائي بعد إعطاء exendin-4. تزيد ناهضات مستقبلات الببتيد -1 الشبيهة بالجلوكاجون من كتلة البنكرياس عن طريق تحريض تخليق البروتين.

تمشيا مع توطين تعبير Glp1r للفأر والبنكرياس الخارجي للبنكرياس ، أظهر Hou وآخرون أن تعبير Glp1r تم تحديده في أسيني البنكرياس المعزول ، و GLP-1 حفز بشكل مباشر إطلاق الأميليز وإنتاج AMP الدوري ، وألغيت النتائج في التجارب باستخدام أنسجة البنكرياس من الفئران Glp1r. لم يتسبب فقدان Glp1r في فئران Glp1r في اضطراب مورفولوجيا البنكرياس ، أو أن التعبير الأساسي / توطين بروتينات الأميلاز أو الفاليويدين في الخلايا الأسينار ، وبالمثل ، فإن مستويات نسخ الرنا المرسال القاعدية للأميلاز والليباز والإيلاستاز والكيموتريبسين والريبونوكليز يمكن مقارنتها في البنكرياس lysates من Glp1r - / - مقابل Glp1r + / + الفئران. محلي GLP-1 (30 pM-3 nM) تحفيز إطلاق الأميليز من أسيني المعزول من Glp1r - / - ولكن ليس من Glp1r + / + الفئران حيث VIP و A23187 و CCK ومنبهات AMP الدورية (ولكن ليس carbachol) أنتجت إفراز أميليز مشابه من Glp1r - / - و. الفئران Glp1r + / +. لا GLP-1 - تم الكشف عن تقوية مستقلة لتركيب الأميليز بوساطة CCK. يوجد مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون في خلايا البنكرياس Acinar وينظم إفراز الأميليز من خلال دوري AMP Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015 5 نوفمبر: ajpgi.00293.2015. دوى: 10.1152 / ajpgi.00293.2015

العلاقة المفترضة بين تنشيط مستقبلات GLP-1 ، إكسيناتيد ، سيتاجليبتين وتم فحص التعبير عن الجينات والبروتينات التي تشكل خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس في الفئران WT و Glp1r - / -. تم علاج الفئران WT التي تتبع نظامًا غذائيًا منتظمًا ، أو نظامًا غذائيًا عالي الدهون ، أو بعد تحريض مرض السكري باستخدام STZ ، لكل من الفترات الحادة ، ولعدة أشهر باستخدام ناهضات GLP-1 R مختلفة ، أو ميتفورمين ، أو سيتاجليبتين. على الرغم من أن تنشيط مستقبلات GLP-1 مع exendin-4 (exenatide) أو liraglutide ينظم التعبير الجيني والبروتيني في البنكرياس الخارجي ، فإن تنشيط مستقبل GLP-1 قبل أو بعد تحريض التهاب البنكرياس التجريبي باستخدام Careulein التماثلية CCK لم يكن له أي تأثير على التطور من التهاب البنكرياس التجريبي. في الواقع ، تسبب العلاج باستخدام ناهضات GLP-1 R في برنامج التعبير الجيني / البروتين الذي من المتوقع أن يكون وقائيًا ضد تطور التهاب البنكرياس. علاوة على ذلك ، كانت الدورة الجزيئية والكيميائية الحيوية والنسيجية وشدة التهاب البنكرياس قابلة للمقارنة في الفئران Glp1r - / - مقابل Glp1r + / +. انظر تنشيط مستقبل GLP-1 ينظم التعبير الجيني المرتبط بالتهاب البنكرياس ولكنه لا يغير قابلية الإصابة بالتهاب البنكرياس التجريبي في الفئران.

قام فورست وزملاؤه بفحص 300 جرذان مصابة بداء السكري من نوع ZDF تم علاجها بدواء وهمي أو ميتفورمين أو 3 جرعات من سيتاجليبتين لمدة تصل إلى 14 أسبوعًا. لم يلاحظ أي دليل نسيجي على التهاب البنكرياس ، أو انتشار التهاب الأقنية ، أو الأورام ، بعد تحليل أكثر من 5000 قسم من البنكرياس توصيف البنكرياس في نموذج الفئران الزوكر السكري الدهني من النوع 2 من داء السكري بعد 3 أشهر من العلاج مع Sitagliptin Endocrinology en.2013-1781

قام نيبورج وزملاؤه بفحص الآثار المزمنة لليراجلوتايد في 3 أنواع من الجرذان والفئران والقردة لمدة تصل إلى عامين ، تعرضت لمجموعة من جرعات الليرلوتيد. تم تحديد كمية الشذوذ النسيجي في الليرلوتيد مقابل المجموعات المعالجة بالغفل والتي تشمل مئات الحيوانات. كانت القردة عبارة عن جرعات تصل إلى 87 أسبوعًا مع عدم وجود دليل على وجود آفات ما قبل الورم أو التهاب البنكرياس أو سرطان البنكرياس على الرغم من التعرض لتركيزات بلازما ليراجلوتايد تصل إلى 60 ضعفًا أعلى من تلك التي تم الحصول عليها في الدراسات السريرية على البشر. تم علاج الفئران لمدة تصل إلى عامين. لم يتم الكشف عن آفات التهابية أو ما قبل الورم في البنكرياس للفئران والجرذان والقرود. الإنسان GLP-1 التناظرية Liraglutide والبنكرياس: دليل على عدم وجود تغييرات هيكلية في البنكرياس في ثلاثة أنواع من مرض السكري. 2012 مايو 61 (5): 1243-9.

عالج إيلينبروك النظام الغذائي العادي أو الفئران التي تتغذى على نسبة عالية من الدهون مع الليرلوتيد لمدة 1 أو 6 أسابيع. تم اكتشاف زيادة تكاثر الخلايا الأسينار وحجمها في الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا طبيعيًا ، ولكن ليس في الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا عالي الدهون بعد 6 أسابيع من تناول الليرلوتايد مرتين يوميًا. يقلل علاج ناهض مستقبلات الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون من كتلة خلايا بيتا في الفئران السكرية للسكري. 2013 16 يونيو

فحص Tatarkiewicz وزملاؤه آثار exenatide في الفئران العادية والمصابة بداء السكري التي عولجت بحقن exenatide المستمر لمدة 4 أسابيع وفي الفئران والجرذان التي عولجت بـ exenatide الحاد. تم إحداث التهاب البنكرياس التجريبي باستخدام caerulein أو taurocholate الصوديوم وتم فحص علامات البلازما للالتهاب وعلم الأنسجة البنكرياس. لم يكن لإعطاء exenatide الحاد أو المزمن أي تأثير على الأميلاز البلازمي أو الليباز في غياب الالتهاب ، وفي بعض التجارب ، انخفض الأميلاز البلازمي والليباز فعليًا بعد العلاج بالإكسيناتيد ، في وجود أو عدم وجود التهاب البنكرياس. لم يكن لـ Exenatide أي تأثير ثابت على الوسطاء الالتهابيين ، وفي الجرعات الأعلى المستخدمة ، قلل في الواقع العلامات النسيجية للالتهاب في كلا النموذجين التجريبيين. تم فحص معدلات تكاثر الأقنية أيضًا ولم تتغير بعد علاج exenatide في فئران ob / ob ومع ذلك زاد exenatide من التعبير عن الجين الوقائي ، PAP. انظر لا يثير Exenatide التهاب البنكرياس ويخفف التهاب البنكرياس الناجم كيميائيًا في القوارض الطبيعية والسكري Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 5 أكتوبر

فحصت دراسة لاحقة آثار علاج الجرذان الدهنية زوكر المصابة بداء السكري بمدى (6 و 40 و 250 ميكروغرام / كجم / يوم) من إكسيندين -4 جرعات مرتين يوميًا لمدة 13 أسبوعًا. لا توجد آثار كبيرة إكسيندين -4 لوحظ العلاج في تقييمات تركيزات الليباز ، ووزن البنكرياس ، وأنسجة البنكرياس ، وتكاثر الخلايا الأقنية أو موت الخلايا المبرمج. لا يوجد دليل على التهاب البنكرياس الناجم عن الأدوية في الفئران المعالجة بـ exenatide لمدة 13 أسبوعًا داء السكري عبس متعب. 2012 19 نوفمبر. doi: 10.1111 / dom.12040

تحليل النشاط البيولوجي لـ إكسيندين -4 في شرائح إفرازات البنكرياس الخارجية لخنزير غينيا كشفت ذلك إكسيندين -4 يحفز إطلاق AMP الدوري من خلال آليات تتميز بشكل غير كامل كما هو موضح في عزل وتوصيف exendin-4 ، التناظرية exendin-3 ، من سم Heloderma المشتبه به. مزيد من الأدلة على مستقبلات exendin على أسيني مشتتة من بنكرياس خنزير غينيا. J بيول كيم. 1992 أبريل 15267 (11): 7402-5. كشفت التجارب اللاحقة أنه على الرغم من أن exendin-4 وحده لم يحفز إطلاق الأميلاز ، إكسيندين -4 إطلاق الأميليز المعزز الناجم عن CCK ، أو carbamylcholine ، أو Bombesin أو حامض أيون الكالسيوم ، A23187 Exendin-4 ، ببتيد جديد من سم Heloderma المشتبه به ، يقوي إطلاق الأميليز الناجم عن الكوليسيستوكينين من أسيني البنكرياس في الفئران. ريجول بيبت. 1992 سبتمبر 2241 (2): 149-56. هذه التفاعلات إكسيندين -4 مع خلايا أسينار البنكرياس تُرى أيضًا مع GLP-1 الأصلي ، مما زاد من إطلاق AMP الدوري في دراسات مماثلة ، الإجراءات التي تم حظرها بواسطة exendin المضاد GLP-1 R (9-39) بالمثل ، مواقع الربط لكليهما إكسيندين -4 تم اكتشاف و GLP-1 في التجارب باستخدام الببتيدات ذات العلامات الإشعاعية وخلايا أسينار البنكرياس لخنزير غينيا يتفاعل الببتيد -1 الذي يشبه الجلوكاجون مع مستقبلات exendin على أسيني مشتتة من بنكرياس خنزير غينيا. تحديد التماثلية للثدييات من الببتيد الزاحف exendin-4. J بيول كيم. 1992 أكتوبر 25267 (30): 21432-7. و استخدام 125I- [Y39] exendin-4 لتوصيف مستقبلات exendin على خلايا البنكرياس المتناثرة والخلايا الرئيسية المعوية من خنزير غينيا. ريجول بيبت. 1994 أغسطس 3153 (1): 47-59

يتوفر القليل جدًا من المعلومات حول التأثيرات المحتملة لـ GLP-1 /إكسيندين -4 على المرارة أو القناة الصفراوية. تظهر الدراسات قبل السريرية على الفئران أن GLP-1 /إكسيندين -4 يحفز نمو الخلايا الصفراوية ، وأن تكاثر الخلايا الصفراوية قد يكون قادرًا بالفعل على تخليق GLP-1 يعدل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 وناهض مستقبلاته exendin-4 الاستجابة التكيفية للركود الصفراوي. أمراض الجهاز الهضمي. 2007 يوليو 133 (1): 244-55. أظهرت الدراسات اللاحقة ذلك إكسيندين -4 قادر أيضًا على ممارسة تأثيرات مضادة للاستماتة على الخلايا الصفراوية في الجرذان المزروعة في المختبر ، وفي النموذج الناجم عن ربط القناة الصفراوية / التوكسين (Ccl4) لموت الخلايا المبرمج للقنوات الصفراوية في الجسم الحي Exendin-4 ، ناهض مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ، يحمي الخلايا الصفراوية من موت الخلايا المبرمج. القناة الهضمية. 2008 1 أكتوبر. [Epub قبل الطباعة]. الخلايا الصفراوية من الفئران مع ربط القناة الصفراوية السريع Pdx-1 وتنشيط GLP-1 R يعزز التعبير عن بروتين Pdx1 النووي في الخلايا الصفراوية في الفئران. تم أيضًا تحفيز تعبير IGF-1 التالي إكسيندين -4 تم إعاقة علاج الخلايا الصفراوية في الجرذان وقدرة exendin-4 على تحفيز تعبير IGF-1 و VEGF وتكاثر الخلايا الصفراوية بعد ضربة قاضية Pdx1 Pdx1 ، مما يؤدي إلى تحفيز تعبير البنكرياس الاثني عشر Homeobox-1 de novo على تحولات الخلايا الصفراوية الصماوية العصبية J Hepatol. 2010 أكتوبر 53 (4): 663-70. كما هو مذكور أدناه في القسم الخاص بالسرطان ، أدى تنشيط GLP-1 R إلى تقليل النمو وتعزيز موت الخلايا المبرمج لخطوط خلايا سرطان القنوات الصفراوية البشرية في المختبر وفي الفئران في الجسم الحي تأثير GLP-1 Analog Exendin-4 و Oxaliplatin على خلية سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد نموذج الخط والماوس. علوم Int J Mol. 2013 ديسمبر 1314 (12): 24293-304.

الآلية المفترضة التي قد تعمل من خلالها ناهضات GLP-1 R على البنكرياس الخارجي لا تزال غير مؤكدة ، ولم يتم وصف التهاب البنكرياس بشكل شائع في مئات الدراسات قبل السريرية لمنبهات GLP-1 R أو مثبطات DPP-4. يمنع تسريب GLP-1 إفرازات البنكرياس الخارجية في الدراسات قصيرة المدى للأشخاص الطبيعيين يثبط GLP-1 المقطوع (proglucagon 78-107-amide) وظائف المعدة والبنكرياس في الإنسان. حفر ديس علوم. 1993 38 أبريل (4): 665-73. من المحتمل أن تكون هذه التأثيرات غير مباشرة ، بسبب تأثيرات GLP-1 على تقليل إفراغ المعدة ، وبالتالي تقليل عبور الطعام إلى الأمعاء الدقيقة.

علاج جرذان Sprague Dawley مع إكسيندين -4 مرة واحدة يوميًا لمدة 75 يومًا لم ينتج عن أي تغييرات في الأميليز ، ولكن لوحظ زيادة مضاعفة في ليباز المصل ، مرتبطة بالتغيرات النسيجية المتوافقة مع التهاب البنكرياس الخفيف في بعض أسيني. بشكل ملحوظ ، فإن إكسيندين -4- تظهر الفئران المعالجة انخفاضًا عميقًا في زيادة وزن الجسم ، مع بدء الفئران الضابطة

250 جرام وينتهي الأمر عند 600 جرام بعد 9 أسابيع في حين عولجت الفئران به إكسيندين -4 بدأت في

240 جرام وانتهى به الأمر عند

390 جرام لم يتم تضمين أي عوامل أخرى مضادة لمرض السكري كعناصر تحكم ، ولم تتم دراسة أي عناصر تحكم ذات تغذية زوجية لتقييم آثار فقدان الوزن بشكل ملحوظ وحده ، وهو عامل خطر معروف للإصابة بالتهاب البنكرياس ، في الدراسة. ذكر المؤلفون أن & quothe الاختلافات النسيجية التي لوحظت بين الضوابط و إكسيندين -4- الحيوانات المعالجة لم تكن ملفتة للنظر & quot. بعض إكسيندين -4أظهرت الفئران المعالجة تغيرات شكلية تتفق مع التليف العيني ، وتنكس والتهاب أسينار بؤري ، كما هو موضح في التأثيرات البيوكيميائية والنسيجية لـ exendin-4 (exenatide) على بنكرياس الجرذ السكري. 2009 13 سبتمبر. [Epub قبل الطباعة]. في افتتاحية مصاحبة ، لخص بتلر وزملاؤه الأدلة المتاحة ، واستنادًا إلى تفسيرهم لبيانات الحيوانات المتاحة ، أوصوا بأن العلاج باستخدام محاكيات GLP-1 لا يستخدم إلا بالتزامن مع علاج الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون والميتفورمين والبنكرياس الخارجي. : متفرج بريء أم نيران صديقة؟ السكري. 2009 6 نوفمبر. [Epub قبل الطباعة]. الإفراط في التعبير الجيني إكسيندين -4 وقد ارتبط أيضًا بتطوير استجابة مناعية ضد التحوير بريبروكسيندين -4 ولكن ليس exendin-4 وحده في الفئران ، بالاقتران مع تسلل الأنسجة التي تشمل أعضاء متعددة ، بما في ذلك ، القلب ، الكبد ، الكلى والبنكرياس التسلل اللمفاوي وتنشيط المناعة في محفز الميتالوثيونين-exendin-4 (MT-Exendin) الفئران المعدلة وراثيا. 2006 55 يونيو (6): 1562-70

أظهر Matveyenko وزملاؤه آثارًا سلبية لـ سيتاجليبتين على أنسجة البنكرياس في الفئران المعدلة وراثيا HIP مع الإفراط في التعبير عن الأميلين البشري في خلايا بيتا للحيوانات المعدلة وراثيا.تم علاج مجموعات الفئران إما باستخدام سيتاجليبتين وحده أو الميتفورمين أو كلاهما معًا. لوحظ زيادة كبيرة في معدل دوران الأقنية في الفئران المعدلة وراثيا غير المعالجة ، و سيتاجليبتين زاد بينما أدى الميتفورمين إلى انخفاض معدل دوران الأقنية. سيتاجليبتين كان مرتبطًا أيضًا بزيادة حؤول الأقنية ، وطور أحد الجرذان المعالجين بالسيتاجليبتين التهاب البنكرياس البؤري. انظر إلى تأثيرات الغدد الصماء المفيدة ولكن التأثيرات الضارة للجلد الخارجي للسيتاغليبتين في نموذج الفئران المعدلة وراثيًا من النوع 2 من مرض السكري من النوع 2: تفاعلات مع داء السكري الميتفورمين. 2009 يوليو 58 (7): 1604-15.

في دراسة لاحقة ، يتم زيادة تكرار قناة البنكرياس مع السمنة ومرض السكري من النوع 2 في مرض السكري عند البشر. 2009 21 أكتوبر [Epub قبل الطباعة] ، درس المؤلفون أنفسهم معدلات تكاثر الأقنية في البنكرياس من دراسات تشريح الجثث لـ 45 شخصًا مقسمًا إلى 4 مجموعات هزيل ، وبدين ، وغير مصاب بالسكري ، ومصابين بداء السكري من النوع 2. ارتبطت السمنة (مؤشر كتلة الجسم أكبر من 27) بزيادة قدرها 10 أضعاف في معدل تكرار الأقنية حسب تقييم التلوين باستخدام Ki67. تم استخدام السيتوكراتين كعلامة للخلايا الأقنية. أظهر الأشخاص النحيفون المصابون بداء السكري من النوع 2 زيادة بمقدار 4 أضعاف في تكاثر الخلايا الأقنية مقارنةً بالضوابط الخالية من السكري. لم يُظهر الأفراد البدينون المصابون بداء السكري زيادة أخرى في تكاثر الخلايا الأقنية. تمثل سلسلة تشريح الجثة مجموعة فرعية مختارة من تحليل منشور سابقًا لكتلة خلايا بيتا وتكرار عجز خلايا بيتا وزيادة موت الخلايا المبرمج في البشر المصابين بداء السكري من النوع 2. 2003 52 يناير (1): 102-10. يقترح المؤلفون ملاحظة تحذيرية فيما يتعلق بالاستراتيجيات العلاجية القائمة على عمل الإنكريتين الذي يستخدم لعلاج مرضى السكر البشري حيث ثبت أن هذه العوامل (منبهات GLP-1 R ومثبطات DPP-4) تزيد من تكاثر الأقنية في القوارض. ومن المثير للاهتمام ، أن هناك تحليلًا مشابهًا لدوران الأقنية البنكرياسية في الأشخاص الذين خضعوا لعملية جراحية أو جراحتين في البنكرياس ، والذين أظهروا زيادات تدريجية في نسبة الجلوكوز في الدم إلى النطاق الصريح لمرضى السكري ، لم تكشف عن أي زيادات في تكاثر أقنية البنكرياس لا يؤدي استئصال البنكرياس الجزئي عند البالغين إلى حدوث داء السكري في تجديد خلايا بيتا. 2008 يناير 57 (1): 142-9. على الرغم من أن ورقة بتلر تزداد تكاثر قناة البنكرياس مع السمنة ومرض السكري من النوع 2 لدى مرضى السكري. 2009 21 أكتوبر [Epub قبل الطباعة] وعلاج الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون والبنكرياس الخارجي: متفرج بريء أم نيران صديقة؟ السكري. 2009 6 نوفمبر. [Epub قبل الطباعة] يتوقع أن GLP-1 قد يحفز التهاب البنكرياس المزمن مما يؤدي إلى زيادة تكاثر خلايا الأقنية وزيادة خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس ، والتحليل الكمي الدقيق لأنسجة البنكرياس من 43 شخصًا مصابًا بالتهاب البنكرياس المزمن لم تكشف عن أي اختلافات في تكرار الأقنية بين الأشخاص المصابين بالتهاب البنكرياس مقابل الأشخاص الخاضعين للمراقبة غير المصابين بالتهاب البنكرياس. يتكهن هؤلاء المؤلفون بأن المعدلات العالية لدوران الأقنية التي شوهدت في العديد من دراسات القوارض قد لا تكون ممثلة لمعدلات تكرار الأقنية لدى البشر. انظر الشكل 6 في انخفاض حجم البنكرياس ومنطقة خلايا بيتا في المرضى الذين يعانون من التهاب البنكرياس المزمن وأمراض الجهاز الهضمي. 2009 فبراير 136 (2): 513-22.

فحص جير وزملاؤه آثار إكسيندين -4 على تكاثر خلايا البنكرياس البشرية وعلى تكوين وعدد بؤر خلل التنسج في الفئران المصابة بخلل التنسج البنكرياس الناجم عن كراس. عولجت الفئران WT بحقن مرة واحدة يوميًا من إكسيندين -4 أظهر زيادة "نسبية" في وزن البنكرياس ، بدون التهاب البنكرياس ، ولكن تمدد PDG (حجرة القناة البنكرياسية) ، مع زيادة 4 أضعاف في تكاثر الخلايا القنوي. علاج Pdx-1Kras لمدة 12 أسبوعًا مع إكسيندين -4 زيادة كبيرة في وزن البنكرياس ، وزيادة الأدلة النسيجية على التهاب البنكرياس ، وزيادة تكاثر الخلايا الأقنية ، وزيادة نشاط ليباز البلازما ، وزيادة الالتهاب ، والتليف ، والتغيرات الحبيبية. أظهرت الكيمياء المناعية GLP-1 خلايا الأقنية R إيجابية ولكن لا GLP-1 تم الكشف عن التعبير R في خلايا البنكرياس أسينار. GLP-1 تم الكشف عن تعبير R أيضًا في آفات PanIN (آفات البنكرياس داخل الظهارة) و إكسيندين -4 زيادة cyclinD1 ، ERK1 / 2 وانتشار خلايا الأقنية البشرية. العلاج المتزامن مع الميتفورمين يقلل من آثار إكسيندين -4 على انتشار الأقنية. يؤدي تنشيط مستقبل GLP-1 المزمن بواسطة Exendin-4 إلى توسيع غدد القناة البنكرياسية في الجرذان ويسرع تكوين آفات خلل التنسج والتهاب البنكرياس المزمن في داء السكري نموذج الماوس KrasG12D المنشور قبل الطباعة 20 يناير 2012 ، دوى: 10.2337 / db11-1109

من المعروف أن معدل الإصابة بسرطان البنكرياس يزداد في مرضى السكري ، وفي بعض الدراسات ، زادت المدة المتقدمة لمرض السكري (التي تتطلب العلاج بالأنسولين) جنبًا إلى جنب مع حصوات المرارة / مرض المرارة من الخطر النسبي في دراسات الارتباط بأثر رجعي ، حصوات المرارة ، استئصال المرارة والتهاب البنكرياس المزمن وخطر الإصابة بسرطان البنكرياس اللاحق في مرضى السكري: دراسة أترابية سكانية J Gastroenterol. 2012 3 أكتوبر. [Epub قبل الطباعة]

في 25 سبتمبر 2009 ، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الإشعار التالي حول تقارير حالة التهاب البنكرياس في المرضى الذين عولجوا سيتاجليبتين.

Sitagliptin (يتم تسويقه باسم Januvia و Janumet) - التهاب البنكرياس الحاد

أخطرت إدارة الغذاء والدواء (FDA) المتخصصين في الرعاية الصحية والمرضى بإجراء مراجعات على معلومات وصف دواء Januvia (sitagliptin) و Janumet (sitagliptin / metformin) لتضمين معلومات عن حالات التهاب البنكرياس الحاد المبلغ عنها في المرضى الذين يستخدمون هذه المنتجات. تم الإبلاغ عن ثمانية وثمانين حالة من حالات التهاب البنكرياس الحاد بعد التسويق ، بما في ذلك حالتان من التهاب البنكرياس النزفي أو الناخر في المرضى الذين يستخدمون سيتاجليبتين ، تم الإبلاغ عنها للوكالة في الفترة بين أكتوبر 2006 وفبراير 2009. يوصى بأن يقوم اختصاصيو الرعاية الصحية بمراقبة المرضى بعناية لتطور التهاب البنكرياس بعد البدء أو جرعة زيادات من sitagliptin أو sitagliptin / metformin. لم يتم دراسة Sitagliptin في المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب البنكرياس. لذلك ، من غير المعروف ما إذا كان هؤلاء المرضى معرضون لخطر متزايد للإصابة بالتهاب البنكرياس ويجب استخدام الدواء بحذر ومع المراقبة المناسبة في المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب البنكرياس. يتم توفير اعتبارات لأخصائيي الرعاية الصحية ، ومعلومات للمرضى ، وملخص بيانات.

GLP-1 والسرطان

فحص Ligumsky وزملاؤه تأثيرات GLP-1 و إكسيندين -4 على نمو سرطان الثدي والبقاء على قيد الحياة. على الرغم من أن مستقبل GLP-1 الكلاسيكي لم يتم اكتشافه في خطوط خلايا سرطان الثدي ، إلا أن منبهات GLP-1 R قللت نمو خلايا سرطان الثدي (MCF-7 و MDA-MB231 و MDA-MB-468) وزادت موت الخلايا المبرمج ، سواء في الخلايا المستزرعة في المختبر ، وفي أورام سرطان الثدي التي تنتشر في الفئران العارية الأثيمية المعالجة بـ exendin-4 يوميًا (5 أيام في الأسبوع لمدة 6 أسابيع) أو بمضخات التسريب المستمرة لمدة 4 أسابيع في الجسم الحي. أدت ناهضات GLP-1 R إلى زيادة تراكم cAMP ، وعكس تثبيط cAMP تأثيرات GLP-1 /إكسيندين -4 على نمو خلايا سرطان الثدي. انظر الببتيد - هرمون الجلوكاجون الشبيه بالببتيد - 1 ينشط cAMP ويمنع نمو خلايا سرطان الثدي. علاج سرطان الثدي. 2011 3 يونيو.

فحص كوهلر وكين آثار إكسيندين -4 على نمو خلايا سرطان القولون في الخلايا التي تنتشر في المختبر وفي الأورام المصنّعة المزروعة في الفئران في الجسم الحي. عبرت خلايا سرطان القولون CT26 في الماوس عن GLP-1 R وظيفي بطول كامل إلى جانب تنشيط cAMP. كلا فورسكولين و إكسيندين -4 انخفاض نمو الخلايا وزيادة موت الخلايا المبرمج في خلايا CT26. قلل Exendin-4 من تكوين المستعمرة في الأجار الناعم وتعزيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية في الفئران. قدرة إكسيندين -4 لتعزيز موت خلايا سرطان القولون تم تعزيزه في وجود عوامل سامة للخلايا. أدى تنشيط GLP-1 R إلى تثبيط تنشيط Erk1 / 2 وتعطيل GSK3 ، على الرغم من وجود آليات مختلفة. انظر تنشيط مستقبلات تشبه الجلوكاجون الببتيد -1 يمنع النمو ويزيد موت الخلايا المبرمج في مورين CT26 في علم الغدد الصماء لخلايا سرطان القولون. 2011 19 يوليو.

درس تشين وزملاؤه آثار exendin-4 ، مع أو بدون أوكساليبلاتين ، على نمو خلايا سرطان القنوات الصفراوية البشرية (HuCCT1) وموت الخلايا المبرمج (HuCCT1) في المختبر وفي الفئران في الجسم الحي. GLP-1 /إكسيندين -4 انخفاض تكوين المستعمرات وتكاثر الخلايا في المختبر و إكسيندين -4 العلاج مرة واحدة يوميًا لمدة أسبوع واحد متبوعًا ، في بعض الحالات ، بإعطاء أوكساليبلاتين أسبوعيًا) لفئران Balb / C مع تنشيط أورام HuCCT1 تحت الجلد GLP-1 R (إكسيندين -4 لوحده) قلل من معدل نمو الأورام في الجسم الحي ، وقلل من نمو الورم في الفئران التي تتلقى العلاج الكيميائي. ارتبطت هذه النتائج مع موت الخلايا المبرمج المحسن وانخفاض هجرة الخلايا لخطوط خلايا سرطان القنوات الصفراوية البشرية في كل من المختبر وفي الفئران في الجسم الحي.تأثير GLP-1 Analog Exendin-4 و Oxaliplatin على خط خلية سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد ونموذج الماوس. علوم Int J Mol. 2013 ديسمبر 1314 (12): 24293-304.

خلايا الغدة الدرقية C والكالسيتونين

تُظهر الدراسات قبل السريرية أن خلايا C المنتجة للكالسيتونين في الفئران والجرذان على وجه التحديد تعبر عن مستقبل GLP-1 وظيفي. في الواقع ، تُظهر العديد من الدراسات التي تستخدم خطوط خلايا القوارض C أن تنشيط GLP-1 R في المختبر يؤدي إلى تحفيز سريع لإفراز الكالسيتونين ، وهي إجراءات يتم تخفيفها عن طريق منع مستقبل GLP-1 بالمضاد. اكسيندين (9-39) تأثيرات الجلوكاجون والببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (7-36) أميد على الخلايا C من الغدة الدرقية للفئران وسرطان الغدة الدرقية النخاعي CA-77 في علم الغدد الصماء. 1996 Sep137 (9): 3674-80 تأثيرات الجلوكاجون والببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1- (7-36) أميد على خلايا C من خط خلايا الغدة الدرقية وسرطان الغدة الدرقية النخاعي CA-77 والتعبير عن مستقبلات تشبه الجلوكاجون الببتيد 1 في خط خلية الفئران C: تنظيم جين الكالسيتونين بواسطة الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 FEBS Lett. 1996 سبتمبر 16393 (2-3): 248-52. في المقابل ، لم يتم اكتشاف مستقبلات GLP-1 الوظيفية المقترنة بإفراز الكالسيتونين في خطوط الخلايا C البشرية.

من المحتمل أن يكون دور وأهمية نشاط مستقبل GLP-1 في خلايا القوارض C مرتبطًا بمحور عظم الأمعاء والتحكم في ارتشاف العظم. في القوارض ، وإلى حد ما في البشر ، تمنع العديد من الببتيدات المعدية المعوية ارتشاف العظام في حالة ما بعد الأكل ، والدور المحتمل لهرمونات البنكرياس والمعوية في تنظيم دوران العظام. J العظام مينر الدقة. 2005 20 سبتمبر (9): 1497-506. بالفعل إدارة ناهض GLP-1 R. إكسيندين -4 يزيد من التعبير الجيني للكالسيتونين في الفئران WT ، بينما تظهر الفئران Glp1r زيادة في ارتشاف العظام وتقليل تعبير الكالسيتونين في الغدة الدرقية. 2008 فبراير 149 (2): 574-9. ومع ذلك ، على عكس البيولوجيا في القوارض ، GIP أو GLP-1 لاتفعل تمنع ارتشاف العظام في بشري الأشخاص في حين أن الببتيد المرتبط GLP-2 هو مثبط قوي لارتشاف العظام دور هرمونات الجهاز الهضمي في الحد بعد الأكل من ارتشاف العظام J Bone Miner Res. 2003 18 ديسمبر (12): 2180-9.

يؤدي التنشيط المستمر لمستقبل GLP-1 في الفئران وبدرجة أقل في الفئران إلى حدوث تضخم الخلايا C ، المرتبط بشكل دوري ، بعد الإعطاء المستمر ، مع التطور اللاحق لسرطان الغدة الدرقية النخاعي. علاوة على ذلك ، فإن الاستخدام الحاد لأي ناهض GLP-1 R ينتج زيادة سريعة في مستويات البلازما كالسيتونين في القوارض. في المقابل ، أظهرت الدراسات التي أجريت على القرود أ) عدم وجود زيادة في مستويات الكالسيتونين في البلازما و ب) عدم وجود تضخم في الخلايا C و ج) لا يوجد MTC على الرغم من تناول ناهض GLP-1 R المستمر لفترات طويلة. وبالمثل ، فإن إعطاء الليرلوتيد مرة واحدة يوميًا لآلاف الأشخاص المصابين بداء السكري أو السمنة لم ينتج عنه زيادات كبيرة في كالسيتونين البلازما بمرور الوقت. مجتمعة ، تُظهر البيانات المتاحة اختلافًا رئيسيًا خاصًا بالأنواع في بيولوجيا نشاط مستقبل GLP-1 في القوارض مقابل الغدة الدرقية الرئيسية. انظر ناهضات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون تنشط خلايا الغدة الدرقية C للقوارض التي تسبب إطلاق الكالسيتونين وتكاثر الخلايا C Endocrinology 2010 Apr151 (4): 1473-86. لم يلاحظ تضخم الخلايا C بعد exenatide المستمر أو جرعات liraglutide المتقطعة لمدة 13 أسبوعًا في Glp1r - / - الفئران ، في حين أظهرت الفئران الضابطة زيادات في الكالسيتونين وتضخم الخلايا C مع exenatide و liraglutide. لم يكشف تقييم تنشيط RET باستخدام الجسم المضاد phospho-RET والكيمياء المناعية عن أي دليل على تنشيط RET في الغدد الدرقية لفئران WT المعالجة بالليراجلوتيد ، ومع ذلك تم اكتشاف زيادة مستويات بروتين S6 المعتمد على mTOR في الغدد الدرقية من نفس التجارب. ناهضات مستقبلات GLP-1 والغدة الدرقية: يتم التوسط في تأثيرات الخلايا C في الفئران عبر مستقبل GLP-1 ولا ترتبط بتنشيط الغدد الصماء RET 10 يناير 2012 en.2011-1864.

تم الكشف عن نتائج مماثلة من الناحية النوعية في الدراسات قبل السريرية باستخدام ناهض GLP-1 R طويل المفعول دولاجلوتايد، والتي لم يكن لها تأثير على تكاثر الخلايا C ، أو حجم الخلايا C ، أو مستويات المصل كالسيتونين عند تناول جرعات بمستويات عالية نسبيًا (8.15 مجم / كجم مرتين أسبوعياً في ذكور القردة لمدة 52 أسبوعًا والتي حققت مستويات عقار البلازما

500 ضعف أكبر من التعرض البشري الأقصى). كان Dulaglutide نشطًا بشكل شبه مؤكد حيث أظهرت القرود انخفاضًا مستدامًا في وزن الجسم تأثيرات Dulaglutide على خلايا الغدة الدرقية C ومصل الكالسيتونين في علم الغدد الصماء لدى القرود. 2015 10 أبريل: en20141717. في المقابل ، كانت الفئران أكثر عرضة لتكاثر الخلايا C ، وأظهرت تضخمًا وسرطان الغدة الدرقية النخاعي عند مضاعفات أقل من التعرض للعقاقير ، بينما أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا WT و RASH2 تغيرات طفيفة في الخلايا C بعد 26 أسبوعًا من dulaglutide. دراسات السمية المزمنة والتسبب في الإصابة بالسرطان لمضادات مستقبلات GLP-1 طويلة المفعول Dulaglutide في أمراض الغدد الصماء في القوارض. 2015 10 أبريل: en20141722

ومع ذلك ، فقد تم عرض مستقبل GLP-1 البشري ، باستخدام تقنيات كيميائية مناعية يتم التعبير عنها في مجموعات فرعية من خلايا ورم الغدة الدرقية من المرضى الذين يعانون من تضخم الخلايا C ، وسرطان الغدة الدرقية النخاعي ، ونسبة أقل من سرطانات الغدة الدرقية الحليمية. لم يتم التأكد بعد من الأهمية الوظيفية لهذه النتائج ، إن وجدت ، ولا تزال حساسية ونوعية المضاد المستخدم للكشف عن GLP-1R في هذه الدراسات غير مؤكدة. الجلوكاجون مثل تعبير مستقبلات الببتيد -1 في الغدة الدرقية البشرية. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 2012 يناير 97 (1): 121-31

قام Boess وزملاؤه بفحص تعبير GLP-1 R وعمله في الغدد الدرقية والقوارض البشرية وفي مزارع خلايا الغدة الدرقية الأولية. كانت مزارع الجرذان تستجيب لـ TSH ، وكان الكالسيوم الذي يعزز إفراز الكالسيتونين ثقافات الغدة الدرقية البشرية أقل استجابة وأكثر تنوعًا. لم يتم اكتشاف نسخ Glp1r mRNA بشكل ثابت في الحمض النووي الريبي من الفئران أو الغدة الدرقية البشرية أو من ثقافات الغدة الدرقية الأولية. التهجين في الموقع موضعي مشترك لـ Glp1r و calcitonin RNA في خلايا الفئران C الغدة الدرقية. اكتشف Exendin-Cy5 ارتباط GLP-1 R على سطح الخلية للخلايا المنقولة ، ولكن لم يتم تصور خلايا الغدة الدرقية الإيجابية في دراسات الربط باستخدام هذا المسبار. Liraglutide و تاسبوجلوتيد زيادة إفراز الكالسيتونين في مزارع الغدة الدرقية لدى الفئران ولكن ليس في الدراسات التي أجريت على مزارع الغدة الدرقية البشرية. تأثير منبهات GLP-1R تاسبوجلوتيد وليراجلوتايد على خلايا الغدة الدرقية C الأولية. J مول إندوكرينول. 2013 5 مارس

أبلغ باخ وزملاؤه عن استخدام إكسيندين -4- يجند التصوير القائم على التصوير (Lys40 (Ahx-HYNIC-99mTc / EDDA) NH2] -Exendin-4) لتصور سرطان الغدة الدرقية النخاعي المتكرر أو المنتشر في 4 أشخاص مع مستويات مرتفعة من الكالسيتونين (اثنان مع MEN ، واثنان مع MTC متقطع). لم يتم تقييم مدى تعرض مستقبلات GLP-1 (مرنا أو بروتين) في أنسجة الورم البشري المستأصلة من هؤلاء المرضى. لم تتم دراسة أي مرضى تحكم بدون MTC. تصوير مستقبلات تشبه الجلوكاجون الببتيد -1 مع [Lys (40) (Ahx-HYNIC- (99 م) Tc / EDDA) NH 2] -Exendin-4 لتشخيص تكرار أو انتشار سرطان الغدة الدرقية النخاعي: تقرير أولي Int ي إندوكرينول. 2013 2013: 384508

استخدم وايزر وزملاؤه التصوير الشعاعي في الموقع والببتيدات المعالجة باليود لدراسة قدرة ارتباط مستقبلات GLP-1 و GIP في الغدد الدرقية والقوارض البشرية. تم اكتشاف نشاط ارتباط مستقبلات GLP-1 وليس GIP بسهولة في الغدد الدرقية الطبيعية للقوارض ، كما تم اكتشاف مستقبلات GIP في خلايا سرطان الغدة الدرقية النخاعية في الفئران في سرطان الغدة الدرقية النخاعي ولكن ليس في عينات تضخم الخلايا C. لم يتم الكشف عن ارتباط مستقبلات GIP و GLP-1 في الغدد الدرقية البشرية الطبيعية. احتوت 27 ٪ من سرطانات الغدة الدرقية النخاعية البشرية على مواقع ربط مستقبلات GLP-1 ، في حين كانت مواقع ارتباط مستقبلات GIP أكثر عددًا وكثافة أعلى ، مع 89 ٪ من سرطانات الغدة الدرقية النخاعية تظهر إيجابية مستقبلات GIP. اكتشف المؤلفون أيضًا مستقبلات GIP في خلايا الغدة الدرقية TT البشرية ، والتي لا تعبر عن مستقبلات GLP-1 R. 2011 2 سبتمبر.

قدم Hgedus et al بيانات طولية إضافية من القياسات التسلسلية لمستويات الكالسيتونون في أكثر من 5000 شخص يعانون من مرض السكري أو السمنة الذين عولجوا بالليراجلوتيد. تم قياس قياسات الكالسيتونين غير المحفزة كل 3 أشهر ، في الليراجلوتيد مقابل الأشخاص الخاضعين للمراقبة لمدة تصل إلى عامين في 8 تجارب سريرية من المرحلة 3 لمرض السكري ، وتجربة المرحلة الثانية للسمنة. لم يلاحظ أي تحول مهم سريريًا في متوسط ​​مستويات الكالسيتونين عبر مجتمع الدراسة بأكمله ولم تُلاحظ أي اختلافات في مستويات الكالسيتونين في الأشخاص الذين عولجوا باستخدام exenatide مقابل liraglutide. تم تحديد عدة حالات (6) من تضخم الخلايا C ، معظمها بمستويات أساسية مرتفعة من الكالسيتونين ، وتم وصف حالة واحدة من MTC في مريض غير معالج بالليراجلوتيد. لم ينتج Liraglutide زيادات أخرى في مستويات الكالسيتونين حتى في الأشخاص الذين لديهم ارتفاعات أساسية في التصوير المقطعي المحوسب. انظر GLP-1 وتركيز الكالسيتونين في البشر: عدم وجود دليل على إطلاق الكالسيتونين من الفحص المتسلسل في أكثر من 5000 موضوع مع داء السكري من النوع 2 أو الأشخاص الذين يعانون من السمنة غير السكري والذين تم علاجهم باستخدام نظير GLP-1 البشري ، Liraglutide. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 2011 5 كانون الثاني (يناير) [Epub قبل الطباعة]


مراجع

Evans، M.J. & amp Kaufman، M. إنشاء في زراعة الخلايا الجذعية متعددة القدرات من أجنة الفئران. طبيعة سجية 292, 151–156 (1981).

مارتن ، ج. عزل خط خلوي متعدد القدرات من أجنة الفئران المبكرة المزروعة في وسط مشروط بالخلايا الجذعية للورم المسخي. بروك. ناتل. أكاد. Sci USA 78, 7634–7638 ( 1981).

أندروز ، P.W. وآخرون المستنسخات السرطانية الجنينية متعددة القدرات المستمدة من خط خلايا السرطان المسخي البشري Tera-2. مختبر. استثمار. 50, 147–162 (1984).

Pera ، M.F. ، Cooper ، S. ، Mills ، J. & amp Parrington ، J.M. عزل وتوصيف استنساخ متعدد القدرات من الخلايا السرطانية الجنينية البشرية. التفاضل 42, 10– 23 (1989).

طومسون ، س. وآخرون. تتمايز خلايا الورم المسخي البشري المستنسخة إلى خلايا تشبه الخلايا العصبية وأنواع أخرى من الخلايا في حمض الريتينويك. ج.علوم الخلية. 72, 37–64 (1984).

بيرا ، م. & amp Herszfeld، D. ريبرود. سماد. ديفيل. 10, 551–556 (1999).

طومسون ، ج. وآخرون. عزل خط الخلايا الجذعية الجنينية الرئيسيات. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 92, 7844– 7844 (1995).

طومسون ، ج. وآخرون. خطوط الخلايا متعددة القدرات المستمدة من قرد القرد (Callithrix jacchus) الكيسات الأريمية. بيول. ريبرود. 55, 254–259 (1996).

Bongso، A.، Fong، C.Y.، Ng، S.C & amp Ratnam، S. عزل وثقافة خلايا كتلة الخلية الداخلية من الكيسات الأريمية البشرية. همم. ريبرود. 9, 2110–2117 (1994).

طومسون ، ج. وآخرون. خطوط الخلايا الجذعية الجنينية المستمدة من الكيسات الأريمية الإنسان. علم 282, 1145–1147 ( 1998).

أندروز ، P.W. وآخرون. تحليل مقارن لمستضدات سطح الخلية المعبر عنها بخطوط خلوية مشتقة من أورام الخلايا الجرثومية البشرية. كثافة العمليات J. السرطان 66, 806–816 ( 1996).

Cooper، S.، Pera، M.F.، Bennett، W. & amp Finch، JT. بروتيوغليكان كبريتات الكيراتان الجديد من خط خلية سرطان جنيني بشري. بيوتشيم. ج. 286, 959–966 (1992).

بيرا ، م. وآخرون. تحليل نسب التمايز الخلوي في الأورام المسخية البشرية باستخدام أجسام مضادة وحيدة النسيلة جديدة لمولدات المضادات الخلوية للخلايا السرطانية الجنينية. التفاضل 39, 139– 149 (1988).

Badcock، G.، Pigott، C.، Goepel، J. & amp Andrews، P.W. مستضد علامة السرطان الجنيني البشري TRA-1-60 هو بروتيوغليكان كبريتات الكيراتان sialylated. الدقة السرطان. 59, 4715– 4719 (1999).

نيكولز ، ج. وآخرون. يعتمد تكوين الخلايا الجذعية متعددة القدرات في جنين الثدييات على عامل النسخ POU Oct4. زنزانة 95, 379–391 (1998).

Roach، S.، Cooper، S.، Bennett، W. & amp Pera، M.F. سلالات الخلايا المستنبتة من أورام الخلايا الجرثومية البشرية: نوافذ في نمو الورم وتمايزه والتطور البشري المبكر. يورو. أورول. 23, 82–88 (1993).

شامبلوت ، إم جي. وآخرون. اشتقاق الخلايا الجذعية متعددة القدرات من الخلايا الجرثومية البدائية البشرية المستزرعة. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 95, 13726–13731 (1998).

بيدنجتون ، ر. & أمبير روبرتسون ، إي. تطور المحور وعدم التناسق المبكر في الثدييات. زنزانة 96, 195–209 (1999).

أندروز ، P.W. وآخرون. تثبيط تكاثر وتحريض تمايز الخلايا السرطانية الجنينية البشرية متعددة القدرات عن طريق البروتين العظمي -1 (أو بروتين العظام المكون 7). مختبر. استثمار. 71, 243–251 (1994).

كاريكاسول ، م. وآخرون. في Inhibin و Activin و follistatin: الوظائف التنظيمية في بيولوجيا النظام والخلية (محرران Aono، T.، Sugino، H. & amp Vale، W.W.) 308–311 (Springer، New York، NY 1997).

الكتان ، ج. وآخرون. تستجيب الخلايا الجذعية العصبية البشرية القابلة للتطعيم للإشارات التنموية ، وتحل محل الخلايا العصبية ، وتعبر عن الجينات الأجنبية. نات. التكنولوجيا الحيوية. 16, 1033–1039 ( 1998).

كوكيكوف ، ف. وآخرون. تنشأ الخلايا الجذعية / السلفية متعددة القدرات ذات الخصائص المماثلة من منطقتين عصبيتين من دماغ الإنسان البالغ. إكسب. نيورول. 156, 333–344 ( 1999).

داني ، سي. وآخرون. تحريض الباراكرين لتجديد الخلايا الجذعية بواسطة الخلايا التي تعاني من نقص LIF - مسار تنظيمي جديد للخلايا الجذعية. ديف. بيول. 203, 149–162 (1998).

راتجين ، ج. وآخرون. تكوين الأديم الظاهر البدائي مثل مجموعة الخلايا ، خلايا EPL ، من الخلايا الجذعية الجنينية استجابةً للعوامل المشتقة بيولوجيًا. J. خلية علوم. 112, 601–612 (1999).

ماكوير ، ج. وآخرون. يسمح الاستئصال الانتقائي للخلايا المتمايزة بعزل خطوط الخلايا الجذعية الجنينية من أجنة الفئران ذات الخلفية الوراثية غير المسموح بها. نات. جينيه. 14, 223– 226 (1996).

Li، M.، Pevny، L.، Lovell-Badge، R. & amp Smith، A. جيل من السلائف العصبية المنقى من الخلايا الجذعية الجنينية عن طريق اختيار النسب. بالعملة. بيول. 8, 971– 974 (1998).

فونغ ، سي. & amp Bongso، A. مقارنة معدلات التفجير البشري وإجمالي عدد الخلايا في وسائط الثقافة المتسلسلة مع الثقافة المشتركة وبدونها. همم. ريبرود. 14, 774– 781 (1999).

فونغ ، سي. وآخرون. استمرار الحمل بعد نقل الكيسات الأريمية الخالية من المنطقة: الآثار المترتبة على نقل الأجنة في الإنسان. همم. ريبرود. 12, 557–560 (1997).

Solter ، D. & amp Knowles ، B. الجراحة المناعية للكيسة الأريمية في الفئران. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 72, 5099– 5102 (1975).

Buehr، M. & amp Mclaren، A. عزل وزراعة الخلايا الجرثومية البدائية. طرق الانزيم. 225, 58– 76 (1993).

فان إيجك ، إم جي. وآخرون. الاستنساخ الجزيئي ورسم الخرائط الجينية والتعبير التنموي للبقري POU5F1. بيول. ريبرود. 60, 1093 –1103 (1999).

فيسكوفي ، أ. وآخرون. عزل واستنساخ الخلايا الجذعية متعددة الإمكانات من الجهاز العصبي المركزي البشري الجنيني وإنشاء خطوط الخلايا الجذعية العصبية البشرية القابلة للزرع عن طريق التحفيز اللاجيني. إكسب. نيورول. 156, 71–83 (1999).

نيلاندز ، ت. وآخرون. علم الأدوية لمستقبلات GABAa وتعبير النوع الفرعي في خلايا NT2-N العصبية البشرية. J. نيوروسسي. 18, 4993–5007 (1998).


ما هي خطوط الخلايا البشرية التي لا تعبر عن مستقبل GLP-1؟ - مادة الاحياء

تم تطوير خط الخلية من خط خلية الراجي البشري. تعبر خلايا الراجي بشكل أساسي عن مستضدات مختلفة على سطح خلاياها. يمكن استهداف هذه المستضدات بأجسام مضادة محددة ، وخاصةً إحداث تسمم خلوي يعتمد على الأجسام المضادة (ADCC).

- يتم التعبير عن CD20 البشري بدرجة عالية في خلايا الراجي. لا تحتوي على روابط طبيعية معروفة وتعتبر قناة كالسيوم لتحقيق أفضل استجابة للخلايا البائية. في سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين ب-خلية أو سرطان الدم الليمفاوي المزمن مع العلاج بوساطة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (ريتوكسيماب ، أوفاتوماب ، أوبينوتوزوماب) ، يعتبر CD20 البشري هدفًا ذا صلة سريريًا.

- تم التعبير عن CD19 البشري بدرجة عالية بواسطة خلايا الراجي. كمستقبل مشترك ، فإنه يقلل من عتبة التحفيز المعتمد على مستقبل الخلية B للمستضد (BCR). CD19 البشري هو الهدف السريري للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية المضادة لـ hCD19-CD3 (blinatumomab) في سرطان الغدد الليمفاوية غير Hodgkin's B-cell.

- الإنسان PD-L1 (يجند موت الخلية المبرمج 1 المعروف أيضًا باسم CD274 أو B7-H1) يتم التعبير عنه بمستويات منخفضة بواسطة خلايا راجي. يتم التعبير عن هذا البروتين عبر الغشاء في الخلايا المكونة للدم وغير المكونة للدم ويتم تحفيزها بواسطة السيتوكينات المنشطة للالتهابات في البيئة المكروية للورم. يعد PD-L1 البشري هدفًا ذي صلة سريريًا يتعلق بمختلف أنواع السرطان في العلاجات التي تتم بوساطة mAb (atezolizumab و durvalumab و avelumab).


المؤتلف مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون البشري (GLP1R)

تم التعبير عن الأحماض الأمينية التي تشبه الجلوكاجون 1 (GLP1R) الأحماض الأمينية 24-463 مع علامة 10xHis في الطرف N في نظام التعبير E.coli المختبر. البروتين الناتج هو كامل الطول المؤتلف لبروتين GLP1R البشري الناضج. نقاوة هذا البروتين أكبر من 85٪ مقاسة بتحليل SDS-PAGE. وزنه الجزيئي المحسوب هو 53.6 كيلو دالتون. يمكن استخدام هذا البروتين المؤتلف لإنتاج أجسام مضادة لـ GLP1R أو في دراسات علم الأعصاب.

GLP1R هو مستقبل مقترن بالبروتين G لـ GLP1 مع تعبير واسع في الجهاز العصبي المركزي (الجهاز العصبي المركزي) والأنسجة الطرفية مثل القلب والكلى والأنسجة الدهنية (AT). يمارس ارتباط GLP1 بـ GLP1R أدواره البيولوجية مثل تعزيز إفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز وتثبيط إفراغ المعدة وتناول الطعام. أظهرت دراسة حديثة تأثير GLP1R في استقلاب الطاقة عن طريق التحفيز المباشر للطاقة الحيوية للميتوكوندريا وإعادة تشكيل AT البني.


& ltp> يوفر هذا القسم معلومات عن التركيب الرباعي للبروتين وحول التفاعل (التفاعلات) مع البروتينات الأخرى أو معقدات البروتين. & ltp> & lta href = '/ help / interaction_section' target = '_ top'> المزيد. & lt / a> & lt / p> التفاعل i

& ltp> هذا القسم الفرعي من & lta href = "http://www.uniprot.org/help/interaction٪5Fsection"> قسم "التفاعل" & lt / a> يوفر معلومات حول بنية البروتين الرباعي والتفاعل (التفاعلات) مع البروتينات الأخرى أو مجمعات البروتين (باستثناء التفاعلات الفسيولوجية بين المستقبلات والرابطات الموضحة في قسم & lta href = "http://www.uniprot.org/help/function٪5Fsection"> "الوظيفة" & lt / a>. & ltp > & lta href = '/ help / subunit_structure' target = '_ top'> المزيد. & lt / a> & lt / p> هيكل الوحدة الفرعية i

قد تشكل homodimers و heterodimers مع GIPR.

التأكيد اليدوي المستنتج من تشابه التسلسل مع i

المواقع

مفتاح الميزةالمنصب (المواقف)وصف الإجراءات عرض رسوميطول
& ltp> يصف هذا القسم الفرعي مواقع الأحماض الأمينية الفردية المثيرة للاهتمام في التسلسل والتي لم يتم تحديدها في أي قسم فرعي آخر. يمكن عرض هذا القسم الفرعي في أقسام مختلفة ("الوظيفة" و "PTM / المعالجة" و "علم الأمراض والتكنولوجيا الحيوية") وفقًا لمحتواه. & ltp> & lta href = '/ help / site' target = '_ top'> المزيد. & lt / a> & lt / p> الموقع i 121 التفاعل مع الترابط الداخلي GLP-1 عن طريق التشابه

التأكيد اليدوي المستنتج من تشابه التسلسل مع i

التأكيد اليدوي المستنتج من تشابه التسلسل مع i

قواعد بيانات تفاعل البروتين البروتين

المستودع البيولوجي العام لمجموعات بيانات التفاعل (BioGRID)

STRING: شبكات رابطة البروتين الوظيفية

قواعد بيانات الكيمياء

قاعدة بيانات BindingDB الخاصة بصلات الربط المقاسة


شاهد الفيديو: حقائق مذهلة عن الخلايا البشرية. RT Play (أغسطس 2022).