معلومة

ما الفرق بين البريونات والبروتينات الشبيهة بالبريونات؟

ما الفرق بين البريونات والبروتينات الشبيهة بالبريونات؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

إذا أضفت مجال بريون إلى بروتين ، فهل هذا يجعل البروتين شبيهًا بالبريون أم أنه سيعتبر بريونًا في تلك المرحلة؟

أحاول أن أفهم ما هي البريونات وكيف تتجمع والأشكال العيانية التي تتوافق معها (أي حلقة مقابل مذيلات أصغر).

شكرا جزيلا!


ما أفهمه هو أن الميزة الأساسية للبريون هي أنه يتصرف مثل البريون في الخلايا - المنطق دائري قليلاً.

بعض هذه المعايير للتصرف مثل البريون (في الخميرة ، حيث تكون البريونات أكثر شيوعًا):

  1. يعيد إنتاج نفسه عن طريق "القوالب" (إعادة تشكيل النسخ غير البريونية من نفسها إلى إصدارات بريون)
  2. حساسة لعوامل تغيير طبيعة البروتين (التي تتخلص من تكوين بروتين البريون).
  3. الاعتماد على مرافقات البروتين التي تتكاثر البريونات عن طريق إطلاق أوليغومرات البريون من مجاميع البريون الأكبر. تنتقل هذه القلة إلى "بذور" مجاميع البريون الجديدة.
  4. تشكل تجمعات بروتينية غير قابلة للذوبان تتكون من العديد من نسخ بروتين البريون.

الدقة المهمة هنا هي أن البروتينات ذات تسلسل الأحماض الأمينية المتطابقة يمكن أن تكون بريون وغير بريون في نفس الخلية. إنها نتيجة كيميائية حيوية لبنية بروتينية معينة ، وليس مجرد سمة من سمات تسلسل البروتين. وهكذا ، فإن مجال البريون يمنح القدرة على أن يصبح بريون ، وليس بالضرورة "بريون" بحد ذاته. قد تكون مقالة Scientific American هذه مفيدة فيما يتعلق بهذه النقطة.

كمثال على كيفية تطبيق هذه المعايير ، تستخدم هذه الورقة بعض الطرق البيوكيميائية والوراثية لفحص وجود بريونات جديدة في الخميرة البرية.

قد يكون هذا البحث مفيدًا كمراجعة لكيفية قلة البريونات وتشكيل مجاميعها الكلاسيكية.

من المؤكد أن إنشاء بروتينات الاندماج مع مجالات بريون المرشحة هي طريقة شائعة لتأكيد أن هذه المجالات مؤهلة لتصبح بريونات (انظر على سبيل المثال هذه الورقة). ولكن عادة ما يكون هناك مستوى أعلى من الأدلة لإثبات أن بعض البروتينات هي في الواقع بريون - عادةً عن طريق إثبات وجود مجاميع بروتينية قابلة للتوريث مذكورة في النقطة (4).

امل ان يساعد.


البروتينات الشبيهة بالبريون كأجهزة جينية للتكيف مع الإجهاد

تسمح التعديلات اللاجينية للخلايا بتغيير تعبيرها الجيني بسرعة والتكيف مع الضغوط المختلفة. بالإضافة إلى تعديلات الكروماتين المباشرة ، ظهرت البروتينات الشبيهة بالبريون مؤخرًا كنظام يمكنه استشعار وتكييف الاستجابة الخلوية للظروف المجهدة. ومن المثير للاهتمام ، أن مثل هذه الاستجابات يتم الحفاظ عليها من خلال البريونات & # x27 المطابقات ذاتية القوالب وتنتقل إلى ذرية الخلية التي أسست سمة بريون. بدلاً من ذلك ، فإن الذاكرة هي بروتينات شبيهة بالبريون والتي يقوم التبديل التوافقي بترميز ذكريات الأحداث الماضية ومع ذلك لا تنتشر في الخلايا الوليدة. في هذه المراجعة ، نستكشف بيولوجيا البريونات الموصوفة حديثًا الموجودة في خميرة الخميرة بما فيها [ESI + ], [SMAUG + ], [جار + ], [MOT3 + ], [عصري + ], [LSB +] بالإضافة إلى Whi3 mnemon. تسمح قابلية الانعكاس للأنماط الظاهرية التي تشفرها للخلايا بإزالة السمات التي لم تعد قابلة للتكيف مع تخفيف التوتر وتلعب المرافقون دورًا أساسيًا في جميع خطوات وظائف البروتينات الشبيهة بالبريون. وبالتالي ، فإن التفاعل بين المرافقات والبروتينات الشبيهة بالبريون يوفر إطارًا لإنشاء استجابات للبيئات الصعبة.


البروتينات الشبيهة بالبريون تسبب المرض

إد يونغ
3 مارس 2013

يبقى hnRNPA2 الطبيعي في نواة خلايا العضلات الطائرة (يسار) ولكن توجد أشكال متحولة في جميع أنحاء السيتوبلازم أيضًا (يمين) المصدر ، J. Paul Taylor. الأفراد الذين يعانون من متلازمة وراثية نادرة تسمى اعتلال البروتين متعدد الأنظمة (MSP) يؤويون بروتينات خاطئة تنثني بشكل غير صحيح ، وتغير شكل البروتينات المحيطة ، وتتكتل معًا ، كما تفعل البريونات المسببة للأمراض. النتائج المنشورة اليوم في طبيعة سجية، تشير إلى أن 250 بروتينًا بشريًا أو نحو ذلك لها نطاقات شبيهة بالبريون قد تكون متورطة أيضًا في أمراض الدماغ أو الأعضاء الأخرى.

& ldquoIt ورقة بحثية قوية ، & rdquo قال لاري ووكر من جامعة إيموري ، الذي يدرس دور البروتينات الخاطئة في مرض الزهايمر و rsquos ولم يشارك في العمل. "إنهم يقدمون حجة مقنعة لتورط هذه البروتينات الطافرة في المرض."

& ldquo من المحتمل أن يظهر تراكم البروتين المصنف في العديد من أمراض الدماغ وأماكن أخرى ، وأضاف. & ldquoRNA- ملزمة.

يعاني الأشخاص المصابون بـ MSP من فقدان مستمر لأنسجة المخ والعضلات والعظام ، وكذلك الخلايا العصبية الحركية. إنهم يعانون من أعراض المفاصل للعديد من الأمراض ، مثل مرض لو جيريج (ALS) ، ومرض باجيت الذي يصيب العظام ، والخرف الجبهي الصدغي.

أسباب MSP غامضة إلى حد كبير. وقد أظهرت دراسات سابقة أن الطفرات في الجين تسمى VCP يمكن أن يؤدي إلى MSP ، ولكن جيه بول تايلور من مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال صادف عائلتين بهما العديد من الأعضاء المتأثرين ولا توجد علامات لطفرات VCP. قام فريقه ، بقيادة جيمس شورتر من جامعة بنسلفانيا ، بتسلسل الإكسومات الخاصة بهم وتحديد المتغيرات الجديدة التي تم العثور عليها فقط في الأفراد المتضررين - واحد في جين hnRNPA2B1 والآخر في hnRNPA1. عند إدخالها في الفئران والذباب ، تسببوا في نفس النوع من فقدان العضلات الذي شوهد في مرضى MSP البشريين.

كلتا الطفرتين حوّلتا حمض أميني فالين إلى حمض أميني آخر يسمى الأسبارتات ، وكلاهما يؤثر على أجزاء من البروتينات التي تشبه المجالات الموجودة في البريونات - وهي بروتينات معدية غير مطوية تتجمع أيضًا معًا وتسبب أمراض الدماغ. تم العثور على هذه "المجالات الشبيهة بالبريون" في حوالي 250 بروتينًا بشريًا ، وهذه الدراسة هي أوضح مؤشر حتى الآن على أنها قد تلعب دورًا في المرض.

عادةً ما تأخذ المجالات التي تشبه البريون شكلًا فضفاضًا وغير مكشوف ، لكن الطفرات الرئيسية تسمح لها بالعمل كسحابات جزيئية. عندما يجدون شريكًا ، فإنهم ينزلقون ، ويتحولون من هيكل مرن غير منظم إلى جزيء صلب ، ويحولون البروتينات الحرة العائمة إلى كتل كبيرة. وبالمثل ، يمكن للبروتينات الطافرة التي تم تحديدها في الدراسة الجديدة أن تدفع النسخ العادية من بروتينات hnRNPA2B1 و hnRNPA1 إلى بنية أكثر ترتيبًا ومجموعات بذور طازجة.

في علم وظائف الأعضاء العادي ، تتجمع البروتينات ذات المجالات الشبيهة بالبريون معًا لإنشاء هياكل مؤقتة تسمى حبيبات الحمض النووي الريبي ، والتي تعد ضرورية للتحكم في الحمض النووي الريبي. على سبيل المثال ، أثناء الظروف المجهدة ، توقف حبيبات الحمض النووي الريبي استخدام الجينات غير الضرورية عن طريق محاصرة الحمض النووي الريبي ذي الصلة. عندما تكون الظروف أفضل ، تتفكك الحبيبات وتحرر حمولتها المحاصرة. قال شورتر وتايلور في رسالة إلكترونية إلى العالم.

يعتقد شورتر وتايلور أن دراسة المزيد من العائلات المصابة بـ MSP قد تساعد في الكشف عن دور البروتينات الأخرى ذات المجالات الشبيهة بالبريون. وقالوا: "لقد حددنا الآن حوالي عشرين عائلة متشابهة ، تمت إحالتها في الغالب من قبل الزملاء السريريين ، ونحن نقوم بترتيبها الآن".

H. J. Kim et al. ، "الطفرات في المجالات الشبيهة بالبريون في hnRNPA2B1 و hnRNPA1 تسبب اعتلالًا بروتينيًا متعدد الأنظمة و ALS ،" طبيعة سجية، دوى: 10.1038 / nature11922, 2013.


اختلال البروتين في الأمراض التي تشبه البريون والبريون: إعادة النظر في الدور المطلوب لفقدان وظيفة البروتين

ساهمت أبحاث مرض البريون كثيرًا في فهم الأمراض التنكسية العصبية الأخرى ، بما في ذلك التظاهرات الأخيرة التي تشير إلى أن مرض الزهايمر (AD) وأمراض التنكس العصبي الأخرى تشبه البريون. تتضمن الأمراض الشبيهة بالبريون انتشار الانحطاط بين الأفراد و / أو بين الخلايا أو الأنسجة عن طريق التشكيل الخاطئ الموجه للقالب ، حيث تنشر مطابقات البروتين المشوهة المرض عن طريق التسبب في اختلال البروتين الطبيعي. هنا نستخدم الفرضية القائلة بأن مرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري ومرض هنتنغتون وأمراض أخرى مماثلة تشبه البريون ونسأل: هل يمكننا تطبيق المعرفة المكتسبة من دراسات هذه الأمراض الشبيهة بالبريونات لحل النقاشات حول أمراض البريون الكلاسيكية؟ نحن نركز على الجدل حول الدور (الأدوار) الذي قد يلعبه فقدان البروتين في أمراض البريون لأن هذا له آثار علاجية ، بما في ذلك مرض الزهايمر. ندرس أحداث فقدان الوظيفة التي يمكن التعرف عليها في الأمراض الشبيهة بالبريونات من خلال النظر في الوظائف الطبيعية للبروتينات قبل اختلالها وتجميعها. ثم نحدد السيناريوهات التي يكون فيها اكتساب الوظيفة و / أو فقدان الوظيفة ضروريين أو كافيين للتنكس العصبي. نحن نأخذ في الاعتبار أدوار فقدان وظيفة PrPC في أمراض البريون وفي مرض الزهايمر ، ونستنتج أن الحكمة التقليدية القائلة بأن أمراض البريون هي "أمراض اكتساب الوظيفة السامة" لها حدود. على الرغم من أن أمراض البريون تتطلب بالتأكيد مكونات اكتساب الوظيفة ، فإننا نقترح أن تكون الأنماط الظاهرية للمرض ناتجة في الغالب عن عجز في الفسيولوجيا الطبيعية لـ PrPC وشركائها في التفاعل حيث يتحول PrPC إلى PrPSc. في هذا النموذج ، يعمل اكتساب الوظيفة بشكل أساسي على نشر المرض ، ويتوسط فقدان الوظيفة بشكل مباشر الخلل الوظيفي في الخلايا العصبية. نقترح التجارب والتنبؤات لتقييم استنتاجنا. هناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسة حول الأدوار الفسيولوجية الطبيعية لهذه البروتينات الرئيسية.

الكلمات الدالة: مرض الزهايمر مرض هنتنغتون بروتين الأميلويد بيتا السلائف التصلب الجانبي الضموري أمراض بروتين هنتنغتين أمراض بريون البروتين أمراض اختلال البروتين فوق أكسيد ديسموتاز 1 تاووباثيس بروتين.


بريونز مقابل فيرويدس

البريونات والفيروسات هي جزيئات معدية تسبب الأمراض في الحيوانات والنباتات على التوالي. البريونات هي جزيئات بروتينية صغيرة معدية تسبب الأمراض للحيوانات. البريونات لا تحتوي على أحماض نووية. أشباه الفيروسات هي من مسببات الأمراض النباتية التي لا تمتلك سوى جزيء RNA دائري واحد مجدول. لا تشفر أشباه الفيروسات أو تحتوي على بروتينات. هذا هو الفرق بين البريونات و viroids.

قم بتنزيل نسخة PDF من Prions vs Viroids

يمكنك تنزيل نسخة PDF من هذه المقالة واستخدامها لأغراض غير متصلة بالإنترنت وفقًا لملاحظات الاقتباس. يرجى تحميل نسخة بدف هنا الفرق بين البريونات والفيروسات.

مراجع:

1. & # 8220Prions and Viroids & # 8211 Boundless Open Textbook. & # 8221 Boundless. Boundless ، 26 مايو 2016. الويب. متاح هنا. 23 يونيو 2017.
2. دينر ، T. O. ، M. P. McKinley ، و S.B Prusiner. & # 8220Viroids and prions. & # 8221 وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، سبتمبر 1982. الويب. متاح هنا. 23 يونيو 2017.

الصورة مجاملة:

1. & # 8220Prion بنية ثانية ملونة للنطاق الفرعي & # 8221 بواسطة Cornu (نقاش) 19:04 ، 5 يونيو 2009 (UTC) & # 8211 العمل الخاص (CC BY 2.5) عبر Commons Wikimedia


يتجمع دور CPEB3 في تخليق البروتين المحلي

هل يحدث تحويل يشبه البريون لـ CPEB3 واضحًا في الخميرة أيضًا في الدماغ ، وإذا كان الأمر كذلك ، فما الوظيفة التي تخدمها؟ فيوريتي وآخرون (2015) وجد أن CPEB3 في الحالة القاعدية يرتبط ويقمع ترجمة mRNAs المستهدفة في الدماغ ، مثل α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA). GluA2 (Huang et al. 2006 Pavlopoulos et al. 2011). بدوره ، يروج CPEB3 لترجمة مستقبلات AMPA (AMPAR) بعد monoubiquitation بواسطة ubiquitin ligase المعقول (Pavlopoulos et al. 2011). تشير هذه البيانات معًا إلى أن CPEB3 يمكن أن يعمل كمثبط في الحالة القاعدية ويمكن تحويله إلى منشط في التجميع عن طريق تعديل ما بعد الترجمة.

أثار هذا السؤال: كيف يتحول CPEB3 من حالة إلى أخرى من كونه مثبطًا إلى كونه منشطًا للترجمة؟ وبالمثل ، لما لوحظ في أبليسيا و ذبابة الفاكهة ، فيوريتي وآخرون وجد أن الفئران CPEB3 تشكل مجاميع على التنشيط المشبكي في الثقافة وكذلك أداء مهمة سلوكية في الجسم الحي. علاوة على ذلك ، فإن الدور المزدوج في الترجمة ، التحول من القمع إلى التنشيط ، يرتبط بتغيير CPEB3 من شكل قابل للذوبان إلى نموذج مجمع. ينشأ ميل CPEB3 لتكوين مجاميع من مجال نهايته الأمينية ، والذي يشمل ، كما رأينا ، منطقتين غنيتين بالجلوتامين وسلسلة منخفضة التعقيد ، والتي من المتوقع أن تكون ضعيفة التنظيم وتشكل مجاميع (Fiumara et al. 2010 ).

يتطلب استمرار اللدونة المشبكية وتخزين الذاكرة تخليق البروتين بوساطة CPEB3 في الحصين

لتحديد دور CPEB3 في استمرار اللدونة المتشابكة والذاكرة ، Fioriti et al. (2015) أنتج سلالة خروج قاضية مشروطة من CPEB3 واستطلع مساهمة CPEB3 في الحفاظ على الذاكرة. وجدوا أن تخليق البروتين بوساطة CPEB3 ضروري للصيانة ، ولكن ليس لاكتساب الذاكرة (الشكل 11). لوحظ عجز الذاكرة في نموذجين سلوكيين مختلفين ، التعرف على الأشياء المكانية ومهمة موريس المائية ، مما يشير إلى أن العمليات التي تتم بوساطة CPEB3 مطلوبة لأنواع مختلفة من مهام التعلم المكاني المستندة إلى الحصين. فيوريتي وآخرون (2015) وجد أيضًا أن CPEB3 يفقد قدرته على الحفاظ على اللدونة التشابكية طويلة المدى والذاكرة طويلة المدى إذا تم حذف المجال الأميني الذي يشبه البريون. لذلك ، يقترح Fioriti et al. ، مثل أبليسيا CPEB و ذبابة الفاكهةيمكن لـ Orb2A و CPEB3 الحفاظ على استمرارية الذاكرة من خلال تغيير التشكل الناجم عن التحفيز ، والذي يتسبب في تراكم البروتين وتغيير الوظيفة التي تسمح بترجمة محسّنة لـ CPEB3 mRNAs المستهدفة ، مثل وحدتي AMPAR الفرعية GluA1 و GluA2.

أظهرت الفئران بالضربة القاضية الشرطية ضعف بروتين رابط عنصر بولي أدينيل السيتوبلازمي 3 (CPEB3) (أ) الحفاظ على اللدونة المشبكية المعتمدة على الدوبامين ، و (ب) ذاكرة طويلة المدى. LTP ، قوة طويلة المدى WT ، النوع البري KO ، الضربة القاضية DG ، التلفيف المسنن.

توفر هذه النتائج أول دليل على آلية تشبه البريون للحفاظ على الذاكرة في دماغ الفأر أثناء التوحيد والصيانة.

يثبط SUMOylation ، في حين أن Ubiquitination ينشط CPEB3

دفعت الطبيعة المهيمنة لمجموعات CPEB3 المميزة للبريونات الوظيفية الأخرى المرتبطة بـ CPEB دريسالدي وزملائه (2015) للبحث عن القيود المثبطة التي قد تكون مهمة في تنظيم التكوين الكلي. ووجدوا أن المعدل الشبيه بالأوبيكويتين الصغير أو SUMOylation لـ CPEB3 يعمل على قيد مثبط. في حالته القاعدية ، CPEB3 هو SUMOylated في الخلايا العصبية في قرن آمون وفي شكله SUMOylated CPEB3 أحادي ويعمل كمثبط للترجمة. بعد التحفيز العصبي ، يتم تحويل CPEB3 إلى شكل نشط ، والذي يرتبط بانخفاض في SUMOylation وزيادة التجميع. يمنع بروتين CPEB3 الكيميري المندمج مع SUMO البروتين من التكدس ومن تنشيط ترجمة mRNAs المستهدفة. تشير هذه النتائج إلى نموذج تنظم بموجبه SUMO ترجمة mRNAs واللدونة المشبكية عن طريق تعديل تجميع CPEB3

لأن SUMOylation يبقيها في حالة غير نشطة ، ما الذي ينشط CPEB3؟ بافلوبولوس وآخرون. وجد أن CPEB3 يتم تنشيطه بواسطة Neuralized1 ، وهو E3 ubiquitin ligase (Pavlopoulos et al. 2011). يتفاعل CPEB3 مع Neuralized1 في التشعبات للخلايا العصبية الحُصَينية البالغة. في الفئران التي تُفرط في التعبير العصبي 1 ، وتحديداً في الدماغ الأمامي ، تزداد مستويات أحادي CPEB3 في الحصين ، في حين أن CPEB1 و CPEB4 لا تتأثر. بافلوبولوس وآخرون. وجد أن CPEB3 يتفاعل مع Neuralized1 من خلال المجال الأميني الذي يشبه البريون ، وأن هذا التفاعل يؤدي إلى التواجد الأحادي والتفعيل اللاحق لـ CPEB3. اللافت للنظر أن الإفراط في التعبير عن Neuralized1 ينشط CPEB3 في الخلايا العصبية الحُصينية المستزرعة (الشكل 12).

يؤدي تعديل بروتين ربط عنصر البولي أدينيل السيتوبلازمي 3 (CPEB3) بواسطة Neuralized1 (Neurl1) و ubiquitin إلى تغيير عدد العمود الفقري في الخلايا العصبية الحُصينية المستزرعة. يتم حظر التعديل عن طريق إزالة المجالات التي تشبه البريون أو ubiquitin ligase. يتم عرض التشعبات للخلايا العصبية الحصينية المستزرعة التي تعبر عن البروتين الفلوري الأخضر المعزز (EGFP) وحده (التحكم) أو EGFP والبروتينات المشار إليها. يظهر متوسط ​​كثافة العمود الفقري أيضًا. (من Pavlopoulos et al. 2011 أعيد طبعه ، بإذن ، من Elsevier © 2011.)

تشير هذه النتائج إلى نموذج حيث يسهل التواجد العصبي 1 بوساطة اللدونة الحصينية وتخزين الذاكرة المعتمدة على الحصين عن طريق تعديل نشاط تخليق البروتين المعتمد على CPEB3 و CPEB3. استجابة للنشاط المشبكي ، تزداد مستويات البروتين في Neuralized 1 ، مما يؤدي إلى انتشار وتفعيل CPEB3 ، وما يترتب على ذلك من إنتاج مكونات متشابكة حاسمة لتشكيل اتصالات متشابكة وظيفية جديدة. لأن CPEB3 يمكن أن يكون SUMOylated وكذلك في كل مكان ، فإن العلاقة بين هذين التعديلين اللاحقين للترجمة ذات أهمية.

أخيرًا ، على الرغم من أن الدليل على الدور المعقول للتحويل الشبيه بالبريون للـ CPEB العصبي في الذاكرة طويلة الأمد آخذ في الازدياد ، لا تزال العديد من الأسئلة المهمة بلا إجابة. هل يتطلب استمرار الذاكرة وجودًا مستمرًا لدولة تشبه البريون؟ هل يتزامن اضمحلال الذاكرة مع اختفاء الحالة الشبيهة بالبريون ، وهل يمكن تثبيت ذاكرة عابرة بالتجنيد الاصطناعي للحالة الشبيهة بالبريون؟ هل تحافظ الحالة الشبيهة بالبريون على الحالة المتغيرة لتخليق البروتين في مجموعة فرعية من المشابك طوال مدة الذاكرة؟ ما هي النتائج البيوكيميائية للتحويل الشبيه بالبريون على المستوى الترجمي؟

من المحتمل أن يكون للبريونات الوظيفية بنية مميزة

ملاحظة رائعة خاصة تنبثق من هذه الدراسات هي أن الأنواع المختلفة من CPEB في أبليسيا, ذبابة الفاكهة ، يمكن للفئران أن تشكل مجاميع أولية وظيفية في الخلايا العصبية البالغة الناضجة التي تدعم الذاكرة ، في حين أن البريونات والأميلويد الأخرى التي تتكون من عدد من البروتينات الأخرى في الجهاز العصبي تسبب عجزًا إدراكيًا وتنكسًا عصبيًا. كيف يمكن التوفيق بين هاتين النتيجتين المتعارضتين تمامًا؟ الجواب الأبسط والأكثر ترجيحًا هو بعض الاختلافات الهيكلية المتأصلة بين الأميلويد والبريونات الوظيفية والسامة. ومع ذلك ، فإن السمات الهيكلية والجزيئية المحددة ، إن وجدت ، التي تميز البريونات الوظيفية عن البريونات المرضية غير معروفة حاليًا.

تم العثور على البريونات التقليدية لها بنية غنية بالصفائح ، ويحدث الانتقال الهيكلي من الأشكال القابلة للذوبان إلى الأشكال المجمعة من خلال التحولات الهيكلية غير المنضبطة وما يترتب على ذلك من اختلال وتجميع. مع البريونات الوظيفية ، مثل أبليسيا CPEB ، ذبابة الفاكهة Orb2 و CPEB3 ، يتم تنظيم التحويل من حالة إلى أخرى بواسطة الإشارات الفسيولوجية. للبحث عن فرق بين فئتي البريونات - الممرضة والوظيفية - Fiumara et al. (2010) بحث عن أنواع أخرى من الهياكل ، ووجد أنه بالإضافة إلى ورقة هناك حلزونات ملفوفة ApCPEB ملفوفة يمكنها التوسط في أوليجوميرات مثل البريون. ومع ذلك ، على عكس صفائح ، فإن الملفات الملفوفة تستجيب للإشارة البيئية ، وبالتالي فهي قابلة للتنظيم (انظر Fiumara et al. 2010).

رافيندرا وآخرون. (2013) قام بعد ذلك بإجراء المزيد من الدراسات الهيكلية المتعمقة على ApCPEB باستخدام الرنين المغناطيسي النووي الوظيفي (NMR). تمشيا مع دراسات Fiumara et al. ، كشفت هذه الدراسات الوظيفية للرنين المغناطيسي النووي أن المجال الذي يشبه البريون لا يتكون فقط من ورقة β ولكن له أيضًا بنية مختلطة جديدة تحتوي على امتدادات ملف حلزونية وعشوائية. يتوافق عرض الهيكل المختلط هذا مع دراسات المعلومات الحيوية والطفرات (Fiumara et al. 2010) التي تنبأت بأن مجال البريون الغني بالجلوتامين في ApCPEB لديه ميل لتشكيل هياكل ملفوفة حلزونية α. يتمتع "نموذج الهيكل المختلط" (الشكل 13) بميزة معقولة من حيث أنه قد يسمح للورقة β بتشكيل سقالة محور ليفي. في المقابل ، سيسمح هذا بتجميع المجالات الطرفية للكاربوكسي معًا بعد تعرضها وحرية ربط mRNA على سطح سقالة محور الألياف المكونة من صفائح. سيسمح نموذج الهيكل المختلط هذا بالترجمة المنسقة لمجموعة mRNAs المترابطة المطلوبة لتثبيت النمو المشبكي.

نموذج بنية مختلطة لتجميع يشبه البريون أبليسيا بروتين رابط لعنصر البولي أدينيل السيتوبلازمي (ApCPEB) وتخليق البروتين. يتم تكديس مجالات البريون معًا ، تاركًا مجال ربط الحمض النووي الريبي مكشوفًا ، وحرية ربط RNAs الرسول (mRNAs) على سطح سقالة محور الألياف المكونة من صفائح. يمكن أن يسمح هذا بالترجمة المنسقة لمجموعة mRNAs المترابطة المطلوبة لتثبيت النمو المشبكي (استنادًا إلى Raveendra et al. 2013).

نظرة عامة: البريونات الوظيفية في المنظور

إن إدراك أن المفاتيح التوافقية للبروتين يمكن أن توفر وسيلة لوراثة الأنماط الظاهرية يعود إلى عشرين عامًا (Wickner 1994). على الرغم من اكتشاف البريونات في البداية كعوامل بروتينية معدية مرتبطة بفئة من الأمراض التنكسية المميتة لدماغ الثدييات ، فإن اكتشاف البريونات الفطرية - التي لا ترتبط بالمرض - اقترح أولاً أن تأثيرات آليات البريون على علم وظائف الأعضاء الخلوية يمكن أن تكون ينظر إليها في ضوء مختلف. البريونات الفطرية كمحددات جينية تغير مجموعة من العمليات الخلوية ، بما في ذلك التمثيل الغذائي والتعبير الجيني (Tompa and Friedrich 1998 Eaglestone et al. 1999 True and Lindquist 2000 True et al. 2004 Halfmann et al. 2012). تؤدي هذه التغييرات إلى مجموعة متنوعة من الأنماط الظاهرية المرتبطة بالبريون. توفر البيانات التي نراجعها هنا أحد الأمثلة المبكرة على وجود مفتاح توافق بروتيني شبيه بالبريون في الدماغ والذي قد يسمح باستقرار الذاكرة بدلاً من التسبب في فقدان الذاكرة. تشير أوجه التشابه الميكانيكي بين الانتشار الشبيه بالبريون لـ CPEBs في القواقع والذباب والثدييات إلى أن البريونات ليست شذوذًا بيولوجيًا ، ولكن بدلاً من ذلك ، يمكن أن تجسد آلية تنظيمية في كل مكان. في الواقع ، تم الآن العثور على بروتين وظيفي شبيه بالبريون أو بروتينات أخرى ذاتية التجميع في أنواع أخرى بما في ذلك الإنسان (هو وآخرون ، 2011). لذلك ، من المغري التكهن بأنه قد توجد في الجهاز العصبي بروتينات أخرى بالإضافة إلى CPEB تؤدي وظائف فسيولوجية طبيعية في حالة البريون وربما يرتبط انتشار المرض القائم على الأميلويد في الجهاز العصبي بوجود بروتينات وظيفية. البريونات في الجهاز العصبي.


مقدمة

أمراض البريون هي مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات التنكسية العصبية المميتة والمعدية التي تصيب الثدييات ، بما في ذلك: سكرابي في الأغنام ، والتهاب الدماغ الإسفنجي البقري (جنون البقر) في الماشية ، ومرض الهزال المزمن (CWD) في الغزلان والأيائل ، ومرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) ، متلازمة جيرستمان-ستراوسلر-شينكر (GSS) والأرق العائلي المميت (FFI) في البشر. هذه الاضطرابات التي لا يمكن علاجها حاليًا غير معتادة لأنها يمكن أن تكون موروثة أو مكتسبة عن طريق العدوى أو تنشأ تلقائيًا. وهي ناتجة عن جزيئات معدية بروتينية نقية تعرف بالبريونات (Prusiner، 1982 Prusiner، 1998). البريونات هي بروتينات توجد في عدة تركيبات بديلة ولكنها متميزة وظيفيًا ، واحدة منها على الأقل ذات قالب ذاتي (Shorter and Lindquist ، 2005 Soto and Castilla ، 2004). عادةً ما يكون شكل القوالب الذاتية عبارة عن هيكل ليفي "متقاطع β" يسمى أميلويد ، حيث تتم محاذاة خيوط الصفائح بشكل متعامد مع محور الألياف. تستطيل هذه الألياف عند كلا الطرفين. في الواقع ، تعتبر نهايات الألياف هي المواقع النشطة للبريون. تنتهي الألياف بالتقاط البروتينات المطوية محليًا وتحويلها إلى الشكل المتقاطع (الشكل 1 أ). يشكل نشاط القالب الذاتي أو "البذر" أساس العدوى. نظرًا للاستقرار الملحوظ لشكل البريون المتقاطع ، الذي يقاوم المنظفات والبروتياز وتمسخ الحرارة (Dobson ، 2003 Knowles et al. ، 2007 Prusiner ، 1982 Prusiner et al. ، 1983 Smith et al. ، 2006) ، الانتقال بين الأفراد (على سبيل المثال ينتقل مرض جنون البقر من بقرة إلى أخرى) وأحيانًا حتى بين الأنواع (على سبيل المثال ينتقل CJD المتغير من بقرة إلى إنسان). نظرًا لمقاومتها للبيئات القاسية ، يمكن العثور على البريونات في اللعاب والدم (Mathiason et al. ، 2006 Saa et al. ، 2006) ، ويمكنها أيضًا البقاء على قيد الحياة في بيئة تغيير طبيعة الجهاز الهضمي (Beekes and McBride ، 2007) . وهكذا ، حتى قبل تقديم أعراض CWD ، تفرز الغزلان البريونات في البراز التي تستمر في البيئة وتمكن من الانتقال الأفقي السريع لـ CWD عبر طريق برازي شفوي داخل مجموعات الغزلان (Tamguney et al. ، 2009).

من الواضح الآن أن هذه الاعتلالات الدماغية الإسفنجية المعدية المدمرة (TSEs) كلها ناتجة عن خلل في بروتين واحد محدد: بروتين بريون الثدييات (Prusiner ، 1998) ، وهو بروتين غشاء بلازما غليكوزيل فوسفاتيديلينوسيتول (GPI) غير مؤكد (بريمر) وآخرون ، 2010 Le Pichon وآخرون ، 2009 ستيل وآخرون ، 2007). ومع ذلك ، لعقود من الزمان ، كانت هوية العامل المعدي محيرة ومثيرة للجدل لأنها خالية فعليًا من الحمض النووي ، عامل المرض الكنسي في ذلك الوقت (Alper et al.، 1967 Bruce and Dickinson، 1987). بدلاً من ذلك ، تم إدراك أن أشكال الأميلويد المعدية من البروتين المشفر بالمضيف ، PrP ، كانت مسببة (Bolton et al. ، 1982 Oesch et al. ، 1985 Pan et al. ، 1993 Prusiner et al. ، 1983). لقد جاء الدعم القوي لفرضية البريون من التجارب التي أظهرت أن أشكال الأميلويد من PrP المتولدة من البروتين المؤتلف فقط يمكن أن تؤدي في النهاية إلى الإصابة بمرض التنكس العصبي القابل للانتقال عند التلقيح في الفئران المعدلة وراثيًا التي تفرط في التعبير عن PrP (Colby et al. ، 2009 Legname et al. ، 2004) أو الهامستر من النوع البري (Castilla et al. ، 2005). الأهم من ذلك ، أن ما وزملاؤه قد قدموا مؤخرًا دعمًا أقوى (وانج وآخرون ، 2010). باستخدام إستراتيجية ذكية جمعت بين عوامل معينة تسهل للدهون والحمض النووي الريبي ، تم إنشاء بريون قوي من PrP المؤتلف الذي تسبب في الظهور السريع لمرض بريون كلاسيكي في الفئران البرية (Wang et al. ، 2010).

ربطت الأدلة الجينية المقنعة أيضًا PRP بإمراض TSE. ترتبط طفرات الخطأ في جين PrP ارتباطًا وثيقًا بالأشكال العائلية من GSS (Hsiao et al. ، 1989) و FFI (Medori et al. ، 1992) و CJD (Goldgaber et al. ، 1989). علاوة على ذلك ، في الفئران ، يمكن للطفرة المرتبطة بالألياف المميتة في PrP أن تحفز مرض التنكس العصبي والتوليد التلقائي للمواد المعدية (Jackson et al. ، 2009). من ناحية أخرى ، يمكن للطفرات الخاطئة في PrP أن تمنح مقاومة لمرض البريون (Mead et al. ، 2009). الأهم من ذلك ، تقاوم الفئران المصابة بالضربة القاضية PRP العدوى عن طريق البريونات الخارجية المحفزة لـ TSE (Bueler et al. ، 1993). تنشأ هذه المقاومة لأن الشكل المعدي لـ PrP يجب أن يقوم بتجنيد وتحويل PrP الداخلي لنقل المرض. في الواقع ، إذا تم تطعيم الخلايا العصبية المعبرة عن PrP في الفئران التي خرجت من PRP ، فإن الطعوم فقط تصاب بالعدوى عند التعرض للبريون ، في حين أن الأنسجة المحيطة لا تتأثر (Brandner et al. ، 1996). قد تثبت هذه الملاحظة التجريبية أنها محورية في ابتكار استراتيجيات للتخفيف من قابلية انتقال بروتينات الأمراض العصبية التنكسية البشرية الأخرى.


رصد بروتين شبيه بالبريون في البكتيريا لأول مرة

حتى الآن ، شوهدت البريونات فقط في خلايا الكائنات حقيقية النواة مثل النباتات والحيوانات.

البريونات ، العوامل المعدية المعروفة بتسببها في اضطرابات الدماغ التنكسية مثل مرض "جنون البقر" ، ربما تم رصدها في البكتيريا.

قسم من البروتين في كلوستريديوم البوتولينوم، الميكروب الذي يسبب التسمم الغذائي ، يمكن أن يتصرف مثل البريون عندما يتم إدخاله في الخميرة و الإشريكية القولونية البكتيريا ، حسبما أفاد الباحثون في عدد 13 يناير / كانون الثاني من علم 1 .

تتكون البريونات من بروتينات يمكن أن تطوي بعدد من الطرق المتميزة بنيوياً. يمكن لنسخة بريون من البروتين أن تديم نفسها بطريقة معدية عن طريق تحويل الأشكال الطبيعية لهذا البروتين إلى نسخة بريون.

اكتشف العلماء لأول مرة البريونات في الثمانينيات من القرن الماضي كعوامل وراء اضطرابات الدماغ القاتلة المعروفة باسم الاعتلال الدماغي الإسفنجي القابل للانتقال. منذ ذلك الحين ، اكتشف الباحثون البروتينات الخاطئة في الثدييات والحشرات والديدان والنباتات والفطريات 2 ، وتعلموا أنه ليست كل البريونات تؤذي مضيفيها.

ولكن حتى الآن ، كانت البريونات تُرى فقط في خلايا الكائنات حقيقية النواة ، وهي مجموعة تضم الحيوانات والنباتات والفطريات.

في أحدث دراسة ، حلل الباحثون ما يقرب من 60 ألف جينوم بكتيري باستخدام برمجيات مدربة على التعرف على البروتينات المكونة للبريون في الخميرة. ركزوا على جزء من البروتين البكتيري Rho. في العديد من البكتيريا ، مثل C. البوتولينوم و بكتريا قولونية، Rho هو منظم عالمي للتعبير الجيني ، مما يعني أنه يمكنه التحكم في نشاط العديد من الجينات.

عندما يتم أخذ قسم تشكيل البريون المحتمل من Rho من C. البوتولينوم تم إدخاله في بكتريا قولونية، تشكلت كتل من البروتينات المشوهة المميزة لمعظم البريونات. علاوة على ذلك ، عندما تم إدخال مقتطف البروتين في الخميرة ، يمكن أن يحل محل وظائف بروتين الخميرة المعروفة المكونة للبريون.

وجد الباحثون أيضًا أنه على الرغم من أن الإصدار الطبيعي من Rho يثبط نشاط الجين في بكتريا قولونية، كانت العديد من الجينات نشطة عندما كان البروتين في شكل بريون. يشير هذا إلى أن البريونات قد تسمح للبكتيريا بالتكيف مع أنواع معينة من الضغوط البيئية ، كما تقول آن هوشيلد ، عالمة الوراثة البكتيرية في كلية الطب بجامعة هارفارد في بوسطن ، ماساتشوستس ، والمؤلفة المشاركة في الدراسة. على سبيل المثال ، وجد العلماء ذلك بكتريا قولونية تم تعديله باستخدام نسخة البريون من Rho ، حيث كانت أكثر قدرة على التكيف مع التعرض للإيثانول من البكتيريا ذات Rho الطبيعي.

تشير هذه النتائج إلى أن البريونات تسبق الانقسام التطوري بين حقيقيات النوى والبكتيريا منذ حوالي 2.3 مليار سنة. يقول هوشيلد: "من المرجح أن تكون البريونات أكثر انتشارًا في الطبيعة مما كان يُفترض سابقًا". "نعتقد أنه سيتم الكشف عن البروتينات الأخرى المكونة للبريون في البكتيريا."

لأن البريونات وراثية ، تشير النتائج إلى أن هذه البروتينات يمكن أن تسمح للبكتيريا أن ترث الصفات دون الحاجة إلى طفرة جينية. قد يكون ذلك مفيدًا "عندما تحتاج البكتيريا إلى استجابات سريعة لبيئتها ، مثل التعامل مع المضادات الحيوية" ، كما يقول بيتر شين ، عالم الكيمياء الحيوية البكتيرية في جامعة ماساتشوستس أمهيرست.

يقول تشين إن الخطوة التالية للباحثين هي تأكيد أن Rho يمكن أن يتصرف مثل البريون في مضيفه الطبيعي. لكن هذا قد يكون صعبًا ، لأن C. البوتولينوم أقل قابلية للتأثير على التجارب الجينية من كائنات المختبر التقليدية مثل بكتريا قولونيةيضيف تشين.

قد يساعد تطوير القدرة على تجربة البريونات في البكتيريا في الكشف عن المزيد حول سلوك البريونات البشرية ، والتي قد تكون مرتبطة بأمراض مثل مرض الزهايمر وباركنسون ، كما يقول جيفري روبرتس ، عالم الأحياء الجزيئية في جامعة كورنيل في إيثاكا ، نيويورك.


الأدوار الوقائية العصبية المحتملة لـ PrP C

قد يكون لـ PrP C دور وقائي في نموذج الفأر للإقفار الدماغي ، حيث تظهر الفئران التي تعاني من نقص التروية الدماغية PrP آفات أكبر في نقص التروية الدماغي الحاد. علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن PrP C إلى تقليل حجم الآفة مقارنة بالفئران البرية [121،122،123،124]. تم اقتراح توهين إشارات NMDA بواسطة PrP C ليكون أساس الدور الوقائي العصبي لـ PrP C ضد السمية التي تتوسطها NMDA في نقص التروية [125]. بالإضافة إلى ذلك ، فقد وجد أن انقسام PrP C إلى شظاياها الطرفية N و C يتم تحسينها في ظل الظروف الإقفارية ويمكن أن تكون منتجات الانقسام هذه نفسها عازلة للأعصاب [124]. على وجه الخصوص ، قد يكون جزء الانقسام الطرفي N (N1) واقيًا للأعصاب ضد تنشيط Caspase-3 الناجم عن الستوروسبورين في نموذج من نقص التروية الناجم عن الضغط في شبكية الفئران [126]. These results are supported by several in vitro studies, where expression of PrP C was protective against staurosporine or anisomycin-induced apoptosis [127, 128]. Conversely, loss of PrP C was beneficial against glutamate-induced excitotoxicity in vitro, an effect supposedly mediated by increased uptake of glutamate in PrP C -ablated astrocytes [129].

The protective function of the N1 fragment is also very intriguing in the context of the Aβ oligomer-related synaptotoxicity. This intrinsically disordered N-terminal portion of PrP C is involved in binding to β-sheet-rich peptides like Aβ oligomers [99, 101] and mediates the detrimental effects of Aβ oligomers on synaptic function as mentioned before. However, in its soluble form as secreted upon PrP C cleavage, N1 acted in a decoy receptor-like mode: it prevented Aβ peptide fibrillization and reduced the neurotoxicity of amyloid-β oligomers in vitro and in vivo [130]. Additionally, the rate of PrP C alpha-cleavage is increased in brain tissue from patients suffering from AD and it was proposed that alpha-cleavage represents an endogenous protective mechanism against amyloid-β toxicity in humans [131].

However, PrP C -deficient mice do not exhibit altered amyloid-β toxicity [102,103,104,105] and there was no protective effect of PrP C in mouse models of other neurodegenerative diseases, including Parkinson's and Huntington's disease, as well as a mouse model of tauopathy [124, 132].

Based on in vitro studies, by virtue of its ability to bind copper, PrP C has been proposed to participate in resistance to oxidative stress by preventing reactive oxygen species (ROS) generation via free copper-mediated redox reactions. Also, PrP C was at some point thought to regulate the function of superoxide dismutase (SOD) [133]. It was even proposed that PrP C could act as a SOD by itself [27, 134]. However, a function of PrP C in copper metabolism is still controversial and the influence of PrP C on either SOD level or the intrinsic dismutase activity of PrP C was shown by us and others to be artifactual [135, 136]. There might be, however, alternative ways in which PrP C protects against ROS toxicity. For instance, PrP C -dependent expression of antioxidant enzymes was suggested as an explanation for resistance to oxidative stress mediated by PrP C [137, 138] as well as a conjectured PrP C function in iron metabolism and control of redox-iron balance in cell lines [139, 140].


نتائج

The relationship between amyloidogenicity and prion propensity

Ross and Toombs have shown that the sequence of a short eight-residue stretch of a variant of Sup35 PFD suffices to determine the priogenicity of the complete protein, revealing that the presence of hydrophobic residues, which are otherwise under-represented in PFDs, highly increase the overall prion propensity [17]. The presence of hydrophobic residues is recurrently observed in amyloid sequences and, in fact, when we analysed the 62 sequence variants they tested in this short Sup35 region using WALTZ (with default settings) we observed that 44.4% of prion-promoting sequences were predicted as amyloidogenic, whereas only 14.2% of non-prionic sequences were identified as such (S1 Table). This suggests that the enrichment in hydrophobic residues in prion-promoting stretches acts by increasing their sequential amyloid propensity and therefore that the presence of short and specific amyloid sequences might be an important contributor to the prionogenicity of a Q/N rich sequence, as previously proposed [18], [19]. Based on this hypothesis, we wondered if prediction of amyloidogenicity might aid to discriminate prion from non-prions in the protein dataset experimentally characterized by Alberti et al. The authors of that study scored the domains from 0 to 10 according to their combined performance in four different assays that include tests for both amyloid and prion forming ability. We considered as non-prions those sequences scoring ≤2 and being positive in one assay at maximum, meaning that they do not exhibit amyloid and prion forming ability at the same time, yielding a total of 39 sequences (Table 1). We considered as prions those domains being positive in all four assays and scoring ≥9, with a total of 12 sequences, including the known prions NEW1, RNQ1, SWI1, SUP35 and URE2 proteins (Table 1).


شاهد الفيديو: What are Prions? (أغسطس 2022).