معلومة

لماذا لا يستطيع الدوبامين عبور حاجز الدم في الدماغ ولكن يمكن لـ L-dopa؟

لماذا لا يستطيع الدوبامين عبور حاجز الدم في الدماغ ولكن يمكن لـ L-dopa؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يمكن أن يعبر ليفودوبا BBB وهو أقل قابلية للذوبان في الدهون ثم الدوبامين ، لذلك يجب أن يكون الدوبامين قادرًا على عبور BBB بسهولة أكبر من L-dopa ، ولكن لسبب ما لا يمكن للدوبامين عبور BBB. يمكن لكل من dl-methamphetamine و levomethamphetamine عبور حاجز الدم في الدماغ ، ولكن لماذا لا dl-dopamine؟


كل من L-Dopa و Dopamine عبارة عن جزيئات قطبية وبالتالي فهي محبة للماء. إنها قابلة للحل في الماء ولكن ليس في الدهون ، لذلك فهي غير قادرة على عبور حاجز الدم في الدماغ بمفردها.

الفرق هو أن L-Dopa يحتوي على بروتين نقل (SLC7A5) يسمح له بالمرور عبر حاجز الدم في الدماغ ، في حين أن الدوبامين لا يفعل ذلك.


إنفوجرافيك: ميكروبات الأمعاء تغير طريقة عمل الأدوية

شونا ويليامز
15 يوليو 2019

أعلاه: معدل من
© مولي تومسون

تحتوي بكتيريا Gut على الإنزيمات وتضخ جزيئات أخرى يمكن أن تؤثر على كيفية تنشيط الأدوية أو تكسيرها. أحد الأمثلة على ذلك هو عقار ليفودوبا (L-dopa) لمرض باركنسون ، حيث اقترحت الدراسات أن هذه التفاعلات تساعد في تفسير الاختلافات في الفعالية بين الأفراد.


الحصول على المزيد من ليفودوبا في الدماغ

يعمل ليفودوبا عن طريق استبدال مادة الدوبامين الكيميائية التي لم تعد تصنعها خلايا الدماغ في المادة السوداء. لذا فإن السؤال الأول هو لماذا لا يستطيع الناس تناول الدوبامين فقط؟ تتضمن الإجابة حاجزًا يسمى حاجز الدم في الدماغ ، والذي يساعد على حماية الدماغ من البكتيريا والفيروسات السيئة التي قد تكون دخلت إلى دمائنا. يمنع هذا الحاجز مرور الدوبامين ، مما يعني أنه لا يمكنه الوصول إلى الدماغ.

لحسن الحظ ، يستطيع ليفودوبا عبور حاجز الدم في الدماغ ، وبما أنه "مقدمة" للدوبامين ، يمكن للجسم تحويله إلى دوبامين. عندما يأخذ شخص ما قرص ليفودوبا ، فإن الفكرة هي أنه ينتقل إلى الدماغ حيث يمكن للخلايا تحويله إلى دوبامين.

ولكن ، عندما يتم ابتلاع قرص ليفودوبا ، لا يشق الدواء طريقه مباشرة إلى الدماغ حيث يكون مطلوبًا. يتم امتصاصه في الأمعاء الدقيقة ويشق طريقه إلى مجرى الدم. من هناك ، يأخذ الدم الدواء في جميع أنحاء الجسم. وهنا كان لأقراص ليفودوبا المبكرة آثارها غير المرغوب فيها.

خارج الدماغ ، تحتوي أجسامنا على بروتينات تكسر ليفودوبا. وهذا يعني أن الكثير من الدواء (حوالي 60-80٪) يتم تعطيله قبل أن تتاح له فرصة الوصول إلى الدماغ. أول هذه البروتينات ، المسمى DOPA decarboxylase ، هو البروتين الذي يحول ليفودوبا إلى دوبامين. يوجد هذا البروتين الحيوي داخل الدماغ لكي يعمل الدواء ، ولكن عندما يتحول ليفودوبا إلى دوبامين خارج الدماغ فإنه يتسبب في شعور الناس بالغثيان.

لمواجهة هذا ، تجمع الأدوية الحالية لمرض باركنسون بين ليفودوبا وعقاقير أخرى - مثل carbidopa ، التي تمنع DOPA decarboxylase خارج الدماغ - والتي توقف هذا الانهيار ، مما يسمح لمزيد من الليفودوبا بالوصول إلى الدماغ وتقليل الآثار الجانبية من وجود الدوبامين في أجسادنا خارج الدماغ.

تم دمج ليفودوبا لأول مرة مع أدوية أخرى في السبعينيات ، وتم توفير أول أدوية ليفودوبا-كاربيدوبا (الاسم التجاري Sinemet) تجاريًا في عام 1975. تحول الاهتمام لاحقًا إلى بروتين COMT ، وهو بروتين آخر يفكك ليفودوبا خارج الدماغ ، وأدوية مثل تم تطوير entacapone (الاسم التجاري Comtess) و tocapone (الاسم التجاري Tasmar) لمنع COMT والسماح لمزيد من ليفودوبا بالدخول إلى الدماغ.

أظهرت تجارب التحكم العشوائية أن أقراص levodopa-carbidopa التي يتم تناولها مع entacapone أو tocapone يمكن أن تساعد في تقليل تقلبات الأعراض الحركية ، على الرغم من أنها لم تكن خالية من الآثار الجانبية ، وقد تم طرح هذه الأدوية الفردية في السوق منذ أواخر التسعينيات. منذ ذلك الحين ، تم تحويل Entacapone إلى أدوية مشتركة حيث يكون هذا الدواء في نفس الجهاز اللوحي مثل levodopa و carbidopa (على سبيل المثال Stalevo أو Sastravi).


الأدوية المضادة لمرض باركنسون

يأتي رجل يبلغ من العمر 78 عامًا إلى المكتب مع زوجته التي تقول إنه تعرض لبعض التغييرات السلوكية المذهلة مؤخرًا. على الرغم من أنهم اعتادوا أحيانًا الذهاب إلى الكازينو مع أصدقائهم ، إلا أنه كان يذهب يوميًا تقريبًا خلال الأشهر القليلة الماضية وخسر آلاف الدولارات. يصبح مضطربًا وسريع الانفعال عندما لا يستطيع "تحقيق التعادل" من خسائر اليوم السابق. أي من الأدوية التالية يرتبط بحالة هذا المريض الأكثر احتمالًا؟

روابط امتحان الأدوية المضادة لمرض باركنسون

مراجعو المحتوى:

المساهمون:

تُستخدم الأدوية المضادة لمرض باركنسون لعلاج مرض باركنسون ، وهو اضطراب حركي حيث تتعرض الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في المادة السوداء للدماغ للانحطاط.

إنه مرض تقدمي يصيب البالغين ، وهو أكثر شيوعًا مع تقدم العمر ، ويصيب حوالي 1٪ من الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا.

المادة السوداء هي جزء من العقد القاعدية ، وهي مجموعة نوى في الدماغ تتحكم في الحركة من خلال اتصالاتها بالقشرة الحركية.

يمكن في الواقع تقسيم المادة السوداء إلى منطقتين فرعيتين. أولاً ، هناك pars reticulata ، التي تتلقى إشارات من جزء آخر من العقد القاعدية يسمى المخطط ، وتنقل الرسائل إلى المهاد عبر الخلايا العصبية الغنية بالناقل العصبي GABA ، والمعروف أيضًا باسم حمض جاما أمينوبوتريك.

ثانيًا ، هناك بارس كومباكتا ، وهذا جزء من المادة السوداء المتأثرة في مرض باركنسون.

يرسل بارس كومباكتا رسائل إلى المخطط عبر الخلايا العصبية الغنية بالناقل العصبي الدوبامين ، مما يشكل مسار نيغروسترياتال ، مما يساعد على تحفيز القشرة الدماغية وبدء الحركة.

في مرض باركنسون ، تموت الخلايا العصبية في المادة ، لذلك قد يعاني الفرد من نقص الحركة ، وهو صعوبة في بدء الحركات ، وبطء الحركة ، أو تباطؤ الحركات.

تساعد المادة السوداء أيضًا على معايرة وضبط حركات الشخص ، مما يؤدي إلى السمات السريرية الأخرى لمرض باركنسون ، مثل رعاش "دحرجة الأقراص" ، وهو الفرك اللاإرادي للإبهام والسبابة ، فضلاً عن الصلابة ، ووضعية منحنية ، ووجه خالي من التعبيرات يشبه القناع.

مع تقدم التنكس العصبي ، يمكن أن يظهر الخلل الوظيفي غير الحركي ، بما في ذلك الاكتئاب والخرف واضطرابات النوم وصعوبة الشم.

الآن ، من أجل علاج مرض باركنسون ، يمكننا استخدام الأدوية التي تزيد بشكل مباشر أو غير مباشر من تحفيز مستقبلات الدوبامين في الدماغ.

الآن داخل الدماغ ، يوجد الدوبامين بشكل أساسي في واحد من أربعة مسارات للدوبامين: مسار nigrostriatal مسؤول عن تنسيق الحركة وهو الهدف المقصود للأدوية المضادة لمرض باركنسون. يثبط مسار الفك الدرني إفراز البرولاكتين.

لذا إلى جانب تخفيف أعراض مرض باركنسون ، يمكن أن تؤثر هذه الأدوية في بعض الأحيان على هذه المناطق الأخرى ، مما يؤدي إلى عدد من الآثار الجانبية.

حسنًا ، أبسط علاج هو إعطاء المزيد من الدوبامين! لكن لسوء الحظ ، لا يستطيع الدوبامين عبور الحاجز الدموي الدماغي.

لذلك يتم إعطاء ليفودوبا أو L-DOPA بدلاً من ذلك ، وهو مقدمة للدوبامين الذي يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي.

بمجرد عبوره إلى الدماغ ، يتم تحويل ليفودوبا إلى الدوبامين بواسطة إنزيم DOPA decarboxylase.

هذه الزيادة الإضافية من الدوبامين تحفز الخلايا العصبية السنية المتبقية وتخفف من أعراض مرض باركنسون ، وغالبًا ما تستخدم كدواء أول.

ومع ذلك ، يتم تكسير الدوبامين في النهاية بواسطة إنزيمات مختلفة في الدماغ ، والتي يمكن أن تؤدي إلى ظاهرة "التلاشي" ، حيث تتحسن أعراض الصلابة ونقص الحركة عند المريض عند تناول الدواء ، ولكن الآثار تنتهي بسرعة بعد واحد أو اثنين ساعات.

يمكن للأشخاص أيضًا تجربة ظاهرة "التشغيل / الإيقاف" ، حيث يعمل الدواء في ثانية واحدة ، وبعد ذلك يكون الأمر كما لو كان المفتاح مقلوبًا ، وتعود الأعراض أو تزداد سوءًا.

مشكلة أخرى مع الاستخدام المزمن ، يمكن أن يسبب ليفودوبا خلل الحركة ، وهي حركات لا إرادية غير منضبطة.

من الواضح أن هذه المضاعفات الحركية تحدث لأنه ، مع تقدم المرض ، تفقد الخلايا العصبية السوداء قدرتها على تخزين وإعادة تدوير الدوبامين. لذلك هناك حاجة لجرعات أعلى من ليفودوبا ، مما قد يؤدي إلى الإثارة المفرطة.

إلى جانب المضاعفات الحركية ، يمكن أن يتسبب ليفودوبا أيضًا في حدوث الهلوسة والارتباك ، لذا يُمنع استخدامه في مرضى الذهان.

حسنًا ، هناك شيء آخر يجب مراعاته وهو أن DOPA decarboxylase موجود خارج الجهاز العصبي المركزي أيضًا ، والذي يمكن أن يزيد من مستويات الدوبامين في باقي الجسم. يمكن أن يسبب هذا آثارًا جانبية غير مرغوب فيها مثل الغثيان والقيء وفقدان الشهية وانخفاض ضغط الدم الانتصابي.

يمكن تقليل هذه المشاكل عن طريق تناول جرعات أقل بشكل متكرر على مدار اليوم.

يتمثل الأثر الجانبي الأكثر إشكالية في أن الدوبامين يتم استقلابه إنزيميًا إلى الكاتيكولامينات الأخرى ، مثل الإبينفرين ، والذي يمكن أن يسبب عدم انتظام دقات القلب أو حتى عدم انتظام ضربات القلب.

هذا هو سبب إعطاء ليفودوبا مع carbidopa ، وهو مثبط DOPA decarboxylase الذي لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي ، لذلك يمنع تحويل Levodopa إلى الدوبامين خارج الجهاز العصبي المركزي.

الآن ، هناك استراتيجية مختلفة تتمثل في استخدام ناهضات مستقبلات الدوبامين ، وهي جزيئات ليست من الدوبامين ، لكنها يمكن أن ترتبط بمستقبلات الدوبامين وتحفزها. وتشمل هذه بروموكريبتين ، براميبيكسول ، وروبينيرول.

هذه الأدوية لها عمر نصف قصير وتستخدم بمفردها أو مع ليفودوبا عندما لا يستجيب المريض لليفودوبا وحده ، أو عندما يبدأ في التسبب في مضاعفات حركية.

يسبب بروموكريبتين عددًا من الآثار الجانبية ، مثل الغثيان والقيء والنعاس والتليف الرئوي.

لذا يفضل استخدام البراميبيكسول والروبينيرول على البروموكريبتين لأنهما يسببان آثارًا جانبية أقل ، لكن لا يزال بإمكانهما التسبب في النعاس ، والذي قد يكون في حالات نادرة غير متوقع لدرجة أنهما يؤديان إلى حوادث السيارات.

يمكن أن يسبب كل من Pramipexole و ropinirole أيضًا الهلوسة والارتباك.

الآن ، هناك طريقة أخرى لزيادة تحفيز مستقبلات الدوبامين وهي منع الدوبامين من الانهيار.

المجموعة الأولى من الأدوية التي تفعل ذلك تثبط إنزيمًا داخل الخلايا العصبية الدوبامينية يسمى كاتيكول-أو-ميثيل ترانسفيراز ، أو كومت ، والذي يحلل الدوبامين إلى 3 ميثوكسيترامين وليفودوبا إلى 3-O- ميثيل دوبا.

تمنع مثبطات COMT مثل entacapone و tolcapone الإنزيم المحيطي من تدهور ليفودوبا ، وبالتالي تسمح لمزيد من ليفودوبا بالدخول إلى الدماغ.

ولكن فقط tolcapone يمكنه عبور حاجز الدم في الدماغ للدخول إلى الجهاز العصبي المركزي ، حيث يمكنه منع COMT من تحلل الدوبامين.

تُستخدم مثبطات COMT مع ليفودوبا عندما يصاب المرضى بمضاعفات حركية ، من أجل الحفاظ على تركيز ثابت من ليفودوبا في الدم لفترة أطول. لذلك ، فهي تحسن الاستجابة لليفودوبا وتقلل من ظاهرة "التلاشي".

كل من entacapone و tolcapone لهما نفس الآثار الجانبية مثل levodopa - مثل الغثيان وانخفاض ضغط الدم الانتصابي والارتباك والهلوسة.

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يتسبب التولكابون في إصابة الكبد. لذلك فهو الخيار الأخير للعلاج ، عندما لا يكون هناك دواء آخر يعمل. عندما يتم اختياره ، يجب قياس الإنزيمات الكبدية بانتظام لمراقبة وظائف الكبد.

المجموعة التالية من الأدوية هي مثبطات MAO-B ، التي تمنع إنزيم أحادي الأمين أوكسيديز B ، أو MAO-B.


أمل جديد لمرضى باركنسون

داء باركنسون هو مرض عضال لا يرحم ويسبب التيبس والرعشة وصعوبة المشي والاكتئاب. يعاني الأشخاص الذين يعانون من هذا المرض من فقدان الخلايا العصبية (الخلايا العصبية) في منطقة من منتصف الدماغ تسمى المادة السوداء. دائمًا ما تبدو الأسماء اللاتينية مثيرة للإعجاب ، ولكن هذا الاسم يعني فقط "الأشياء السوداء". عندما تقوم بتشريحها ، تبدو المادة السوداء مثل بقعة حبر - ما لم يكن هناك مرض باركنسون ، ومن ثم يكون شاحبًا مثل الأنسجة المحيطة. وهذا بسبب فقدان الخلايا العصبية التي تنتج الدوبامين ، ونتيجة لهذا الموت ، يعاني مرضى باركنسون من نقص في الدوبامين في منتصف الدماغ.

يمكن أن يساعد رفع مستويات الدوبامين ، ولكن - مثل معظم الناقلات العصبية - لا يستطيع الدوبامين عبور الحاجز الدموي الدماغي. هذا يعني أنه لا يمكنك ببساطة تناول حبة الدوبامين. وبدلاً من ذلك ، في الستينيات ، وجد أرفيد كارلسون أن مادة سابقة للدوبامين ، تسمى L-dopa ، يمكن أن تعبر الحاجز الدموي الدماغي وتساعد في علاج أعراض مرض باركنسون. إنه ليس عقارًا مثاليًا. تعود الحركات النمطية للعديد من مرضى باركنسون ، والتي تسمى خلل الحركة ، إلى L-dopa ، وليس المرض. من الصعب معايرة الجرعة بشكل صحيح ، وغالبًا ما يتأرجح المرضى بين كاتاتونيا وخلل الحركة.

قصص المنشأ

هذا هو السبب في أن ثلاث دراسات حديثة مشجعة للغاية. الأول من Haydeh Payami وزملاؤه في جامعة ألاباما ، الذين وجدوا بصمة ميكروبية في الأمعاء مرتبطة بمرض باركنسون. لقد تم توجيههم في بحثهم من خلال علاقة معروفة بين مرض باركنسون والأمعاء ، بما في ذلك الإمساك والالتهاب و "تسرب الأمعاء". هذا الأخير هو مصطلح مثير للجدل ، لأن الأمعاء متسربة حسب التصميم: هذه هي الطريقة التي يتم بها امتصاص العناصر الغذائية. ولكن إذا أخذنا إلى أقصى الحدود ، فإن هذا التسرب قد يسمح للبكتيريا والسموم بالدخول إلى مجرى الدم ، حيث يضخها القلب بإخلاص إلى كل عضو في الجسم. يدمر الجهاز المناعي هذه الميكروبات الضالة ثم يتوقف. ولكن إذا تم تحفيزها باستمرار يمكن أن يؤدي إلى التهاب جهازي مزمن ، والذي يمكن أن يؤثر على الحاجز الدموي الدماغي وبالتالي على الدماغ.

تظهر الدراسات باستمرار أن ميكروبات أمعاء مرضى باركنسون قد تغيرت بشكل كبير من الطبيعي. لديهم مستويات أعلى من البكتيريا المسببة للأمراض ومستويات أقل من البكتيريا المفيدة - وهو تهديد مزدوج. من بين البكتيريا السيئة مسببات الأمراض الانتهازية الوتدية, البورفيروموناس ، و بريفوتيلا. هذه بكتيريا شائعة ، لكنها يمكن أن تتورط في الأشخاص الذين يعانون من ضعف المناعة أو عندما يجدون أنفسهم في المكان الخطأ. كانت هذه نتيجة جديدة للدراسة ، والتي أكدت أيضًا البحث السابق حول العلاقة بين ميكروبات معينة في الأمعاء ومرض باركنسون.

من بين البكتيريا الجيدة غير الممثلة تمثيلاً ناقصًا تلك الموجودة في Lachnospiraceae و Ruminococcaceae العائلات. وتشمل الأنواع مثل البراز و بيلة الورد التي تحول الألياف في النظام الغذائي إلى أحماض دهنية قصيرة السلسلة مثل الزبدات التي تشفي وتغذي بطانة الأمعاء. ومن المثير للاهتمام ، أن الجرعات العالية من L-dopa ارتبطت بمزيد من التقليل من هذه الميكروبات المنتجة للزبدة ، مما زاد من مشاكل المرضى المتقدمين.

ووجد الباحثون أيضًا أن عددًا قليلاً من البكتيريا تعتبر عادةً بروبيوتيكات صحية ، مثل اكتوباكيللوس و بيفيدوباكتيريا، ترتفع أحيانًا في مرضى باركنسون. يمكن أن تستهلك Lactobacillus L-dopa ، مما يساعد في تفسير نموها ، ولكن هذا يعني أنه يجب وصف جرعات أكبر ، مما يؤدي إلى استمرار الحلقة المفرغة. قد لا يكون شخص ما مع أمعاء متسربة أو جهاز مناعي ضعيف قادرًا على تحمل مثل هذا الازدهار في البكتيريا ، سواء كان مفيدًا أم لا. هذه فكرة واقعية حول البروبيوتيك بشكل عام ، حتى أكثر البروبيوتيك أمانًا يكون غير صحي بشكل عام عندما يكون في دمك بدلاً من أمعائك. هذا سبب وجيه لتجنبها إذا كانت أمعائك ملتهبة أو مسربة.

إثبات السببية

يوضح هذا البحث فقط وجود علاقة متبادلة. لا يمكن أن تخبرنا ما إذا كانت الميكروبات تسبب مرض باركنسون أم أنها سببه. ولكن أظهرت دراسة رائعة في عام 2017 أن السويديين الذين أجروا عمليات قطع مبهمة لديهم معدلات أقل من مرض باركنسون. قطع Vagotomies العصب المبهم ، والذي كان في يوم من الأيام وسيلة لعلاج القرحة المستعصية. لذا ، ما علاقة العصب المبهم بمرض باركنسون؟

هل يمكن للجهاز المناعي أن يلعب دورًا؟ عندما يتم الكشف عن مسببات الأمراض ، فإن أحد الدفاعات هو منبه مناعي يسمى α-synuclein. عند حقنها في أمعاء الفأر ، تهاجر α-synuclein عبر العصب المبهم إلى الدماغ حيث تتجمع في كتل. يمكن أن تكون هذه الكتل كبيرة بما يكفي لرؤيتها في المجهر الضوئي ، حيث لاحظها فريتز ليوي لأول مرة في عام 1910. مرض جسم ليوي ، الذي عذب روبن ويليامز ، مرتبط بمرض باركنسون ، والذي يتضمن أيضًا سينوكلين ألفا. إذا كان يجب على أجسام ليوي أن تنتقل من القناة الهضمية إلى الدماغ قبل ظهور أعراض مرض باركنسون ، فإن ذلك يعزز قضية السببية.

تزايد الخلايا العصبية الجديدة

قامت مجموعتان بحثيتان أخريان ، لم يكن أي منهما على دراية بالأخرى ، بفتح آفاق جديدة من خلال تحفيز نمو خلايا عصبية جديدة في المادة السوداء. إلى جانب الخلايا العصبية ، فإن الأدمغة مليئة بالخلايا الدبقية. Glia هي كلمة يونانية تعني الغراء ، وهذه الخلايا تعمل بالفعل على تماسك الدماغ. يوجد في الواقع العديد من الأنواع المختلفة من الخلايا الدبقية ، والتي توفر الدعم والعزل ، والتي بدونها لا يمكن للدماغ أن يعمل. بعضها له أدوار في الجهاز المناعي للدماغ ، حيث يتتبع مسببات الأمراض. يحيط البعض الآخر بالأوعية الدموية في الدماغ ويدير الحاجز الدموي الدماغي.

هم أيضا عصبونات محتملة. تحافظ البروتينات الملزمة على هذه الخلايا الدبقية راسخة في دورها الداعم مثل الأغلال. إذا قمت بحظرهم ، فإن الأغلال تنكسر وتتحول الخلايا الدبقية إلى خلايا عصبية كاملة.

أظهرت دراسة أجراها هوي يانغ وزملاؤه في معاهد شنغهاي للعلوم البيولوجية أن تقنية تعديل الجينات تسمى كريسبر يمكنها منع البروتين الرابط وتحويل الخلايا الدبقية إلى خلايا عصبية. كانوا يبحثون عن طريقة لاستعادة البصر بعد إصابة الشبكية ، ونجحوا ، على الأقل جزئيًا. لكنهم استخدموا أيضًا طريقة كريسبر لتحويل الخلايا الدبقية في المادة السوداء إلى خلايا عصبية دوبامين جديدة ، عن طريق حقن الدماغ. في نموذج فأر مصاب بمرض باركنسون ، خفف هذا الخلل الوظيفي في الحركة.

بعد بضعة أسابيع ، نُشرت دراسة ثانية ، قام بها Xiang-Dong Fu وزملاؤه في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو ، والذين قاموا أيضًا بتنمية خلايا عصبية جديدة أعادت تسكين المادة السوداء واستعادت أيضًا الحركة الطبيعية في نموذج فأر مصاب بمرض باركنسون. بدلاً من كريسبر ، استخدموا أليغنوكليوتيدات مضادة للحساسية (ASOs) - وهي أجزاء من الحمض النووي تلتصق بالحمض النووي الريبي المرسال وتعمل مثل الرمل في التروس الجزيئية. تم حقن هذه أيضًا في أدمغة الفئران.

بعد إثبات أن ASO يمكن أن يحفز نمو خلايا عصبية جديدة ويعكس أعراض مرض باركنسون ، بدا المؤلفون متفائلين ، قائلين إن هذه التقنية تدعم "جدوى استراتيجية عابرة من خطوة واحدة لعلاج مرض باركنسون وربما أمراض التنكس العصبي الأخرى".

تعتبر هذه الدراسات رائعة لاستهداف نفس البروتين المرتبط باستخدام طريقتين مختلفتين مع إنشاء نفس النتيجة: إعادة نمو الأعصاب والتحسين اللاحق في نموذج الفأر لمرض باركنسون.

تقدم هذه الدراسات معًا أملًا جديدًا لمرضى باركنسون. يقدم المرء حجة مقنعة لبدء مرض باركنسون في القناة الهضمية ، مما يوفر بعض الميكروبات المحددة للمراقبة أو الهدف. تشير الدراستان الأخريان إلى طريقة لإصلاح الضرر الناتج عن طريق إنماء خلايا عصبية جديدة. جميع الدراسات الثلاث واعدة للغاية ، ولكن هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به قبل أن يمكن وضعها في الممارسة السريرية. تشمل الأسئلة التطبيق العملي لحقن الدماغ وإمكانية حدوث مشاكل صحية ناتجة عن استنفاد الخلايا الدبقية التي تتحول إلى خلايا عصبية.

والين ، زاكاري د. ، ماري أباه ، ماريسا إن دين ، شيريل إل سيسلر ، ستيوارت إيه فاكتور ، إريك مولهو ، سايروس ب. زابتيان ، ديفيد ج. ستاندارت ، وهايده بايامي. "توصيف Dysbiosis من ميكروبيوم الأمعاء في PD: دليل على وفرة من مسببات الأمراض الانتهازية." مرض Npj Parkinson 6 ، لا. 1 (12 يونيو 2020): 1-12.

ليو ، بوجينغ ، فانغ فانغ ، نانسي ل. بيدرسن ، أنيكا تيلاندر ، جوناس إف لودفيغسون ، أندرس إيكبوم ، بير سفينينغسون ، هونجلي تشين ، وكارين ويردفيلت "فاجوتومي ومرض باركنسون." علم الأعصاب 88 ، لا. 21 (23 مايو 2017): 1996-2002.

Zhou و Haibo و Jinlin Su و Xinde Hu و Changyang Zhou و He Li و Zhaorong Chen و Qingquan Xiao وآخرون. "التحويل من الخلايا الدبقية إلى الخلايا العصبية بواسطة CRISPR-CasRx يخفف من أعراض الأمراض العصبية في الفئران." الخلية 181 ، لا. 3 (30 أبريل 2020): 590-603.e16.

Qian و Hao و Xinjiang Kang و Jing Hu و Dongyang Zhang و Zhengyu Liang و Fan Meng و Xuan Zhang وآخرون. "عكس نموذج لمرض باركنسون باستخدام الخلايا العصبية نيغرال المتحوّلة في الموقع." الطبيعة 582 ، لا. 7813 (يونيو 2020): 550-56.


الليفودوبا هو الوحيد الذي يتنافس مع الأحماض الأمينية ليتم امتصاصه في الأمعاء الدقيقة. ناهضات الدوبامين (الأدوية التي تحاكي الدوبامين في الدماغ) يتم تناولها بطريقة مختلفة.

لكن الطعام يمكن أن يؤثر على كيفية امتصاصنا للأدوية. وهذا صحيح بشكل خاص في الأشخاص المصابين بمرض باركنسون.

في مرض باركنسون ، يمكن أن يتباطأ الجهاز الهضمي ، مما يسبب الإمساك. ويزيد هذا البطء من خطر تكسير الأدوية في الأمعاء قبل وصولها إلى الدماغ. يجد العديد من الأشخاص المصابين بمرض باركنسون أن تأخير تناول وجبة كبيرة لمدة ساعة أو ساعتين بعد تناول الدواء يمكن أن يساعد في امتصاص الدواء وتحسين الأعراض.

ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن بعض عقاقير باركنسون (خاصةً co-beneldopa و co-careldopa) يمكن أن تسبب المرض إذا تم تناولها على معدة فارغة. قد يساعد تناول وجبة خفيفة منخفضة البروتين (مثل البسكويت أو البسكويت أو شريحة من الخبز المحمص) عند تناول جرعتك في تقليل هذا التأثير الجانبي.

إذا كانت لديك أي مخاوف بشأن أدويتك ، أو تفكر في تغيير نظامك الغذائي ، أو كنت تعاني من الإمساك ، فمن المهم أن تتحدث مع أخصائي الرعاية الصحية الخاص بك ، والذي سيكون قادرًا على المساعدة.


العلاجات الناشئة

تُستخدم الأدوية التي تمت مناقشتها للسيطرة على أعراض شلل الرعاش ، ولكن لا يغير أي منها مسار المرض. في حين أنه لا يوجد حاليًا علاجات معدلة لمرض شلل الرعاش ، فإن عددًا من الأساليب الجديدة الواعدة قيد التحقيق حاليًا (56 ، 57). بالإضافة إلى المركبات التجريبية الجديدة ، هناك أيضًا اهتمام كبير بإعادة توظيف الأدوية & # x02014 استخدام الأدوية التي لها مؤشر سريري راسخ & # x02014 in إعداد جديد. نظرًا لاستخدام مثل هذه الأدوية سابقًا ، فإن بيانات السلامة موجودة بالفعل ، لذلك من المحتمل تسريع التقدم في التجارب السريرية. بالإضافة إلى الأدوية الجديدة ، هناك عدد من الأساليب التجديدية حاليًا في التجارب السريرية أو على وشك الدخول فيها. وتشمل هذه العلاجات الجينية ، مثل ProSavin & # x02014a lentivirus vector الذي يحمل الجينات التي تشفر DOPA decarboxylase و TH و guanosine triphosphate cyclohydrolase-1 (GTPCH1) ونهج الخلايا الجذعية (مع مناقشة الأخير بالتفصيل في الفصل 9) (14 ، 57 ). لم يتم تصميم هذه العلاجات التجديدية لتقديم تأثير معدّل للمرض ولكن لاستعادة نشاط الدوبامين في المخطط بطريقة فسيولوجية أكثر مما يتم تحقيقه حاليًا باستخدام أدوية الدوبامين ، نظريًا مع تقليل مخاطر الآثار الضارة للليفودوبا (58).

هناك عدد كبير من الأدلة التي تشير إلى أن تجميع alpha-synuclein (& # x003b1-synuclein) يلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في مرض باركنسون (59 ، 60). وبالتالي ، هناك اهتمام كبير بكيفية استهداف هذه العملية بالعلاجات المحتملة. تم تطوير مناهج علاجية تهدف إلى:

بدأت العلاجات المناعية التي تستهدف & # x003b1-synuclein الآن في دخول الاختبارات السريرية. في الآونة الأخيرة ، تم الانتهاء من تجربة إكلينيكية من المرحلة الأولى باستخدام اللقاح الاصطناعي AFFITOPE PD03A ، الذي يحتوي على & # x003b1-synuclein يحاكي الببتيد ، بواسطة Affiris (61). تم اختبار هذه التركيبة على 36 مريضًا يعانون من المرحلة المبكرة من شلل الرعاش ، والذين تلقوا اللقاح تحت الجلد ، ووجد أنه جيد التحمل ، مع آثار جانبية خفيفة فقط. تم أيضًا اختبار عامل العلاج المناعي السلبي PRX002 (Prothena) الذي يستهدف السينوكلين & # x003b1 في المرحلة 1 أ والمرحلة 1 ب من التجارب السريرية. هذا هو الجسم المضاد أحادي النسيلة المتوافق مع البشر والذي لوحظ انخفاض بنسبة 96.5٪ في مستويات المصل الحر من & # x003b1-synuclein (62 ، 63). لم تحدث أي آثار جانبية أو سمية كبيرة ، وتقدم الدواء إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية (64). تم العثور على علاج مناعي سلبي آخر & # x003b1-synuclein ، BIIB-054 (Biogen) ، جيد التحمل مع ملف تعريف حركي دوائي مُرضٍ (65 ، 66). عدد من عوامل العلاج المناعي التجريبية الأخرى قيد التحقيق أيضًا (67 & # x0201369). بالإضافة إلى ذلك ، يتم اعتبار الأدوية التي تهدف إلى زيادة التدهور خارج الخلية لـ & # x003b1-synuclein كخيارات علاجية محتملة للـ PD ، على سبيل المثال ، سيرين بروتياز Kallikrein 6 (KLK6 أو neurosin) (70 ، 71).

بالإضافة إلى زيادة تصفية & # x003b1-synuclein ، هناك وسيلة أخرى محتملة تتمثل في تقليل إنتاج & # x003b1-synuclein ، والذي يمكن تحقيقه من خلال تقنية تداخل RNA (RNAi). على الرغم من أن هذا لم يصل إلى التجارب البشرية ، في المختبر وقد أسفرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات عن بعض النتائج المثيرة للاهتمام. على سبيل المثال ، تم تسليم استهداف RNA قصير الشعر (shRNA) & # x003b1-synuclein عبر ناقل عدسي للفئران ، مما أدى إلى إسكات التعبير عن الإنسان خارج الرحم & # x003b1-synuclein في المخطط. كما قلل الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (سيرنا) الذي تم تسليمه في قرن آمون الفأر من التعبير عن السينوكلين الداخلي المنشأ & # x003b1-synuclein بعد تسريب لمدة أسبوعين ، مع عدم وجود علامات سمية (72 ، 73). أظهر الاستخدام اللاحق لـ siRNA في الرئيسيات غير البشرية انخفاضًا في مستويات & # x003b1-synuclein بنسبة 40 & # x0201350٪. ومع ذلك ، فإن هذا النهج لم يتقدم نحو التجارب السريرية بسبب نقص التمويل (74). أظهرت الفئران التي عولجت بـ shRNA أيضًا انخفاضًا في مستويات & # x003b1-synuclein بنسبة 35 ٪ (75). بطبيعة الحال ، فإن الاهتمام بقمع مستويات & # x003b1-synuclein إلى هذه الدرجة هو أن الوظيفة الطبيعية للبروتين تضيع. في بعض الدراسات ، كان الانخفاض الكبير في مستويات & # x003b1-synuclein مصحوبًا بسمية عصبية متصاعدة ، حتى أن البعض أظهر تنكسًا في نظام nigrostriatal (76 & # x0201378). لذلك ستكون بيانات السلامة الشاملة قبل السريرية ضرورية إذا كانت هذه التقنيات ستدخل في التجارب السريرية.

هناك طريقة أخرى لتقليل إنتاج & # x003b1-synuclein تتضمن تقليل تعبيرها على مستوى النسخ. تم اقتراح ناهضات مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية (beta-2AR) ، مثل كلينبوتيرول ، للقيام بذلك ، وحققت انخفاضًا بنسبة 35٪ في تعبير & # x003b1-synuclein في الخط الخلوي للورم الأرومي العصبي وفي الخلايا العصبية القشرية للجرذان (79). تم افتراض أنها تعمل عن طريق أستيل هيستون 3 ليسين 27 من محفزات ومُحسِّنات السينوكلين # x003b1. تأتي الأدلة الداعمة لفائدة محتملة لهذه الأدوية من دراستين وبائيتين أجريتا في النرويج وشملت أعدادًا كبيرة جدًا من المرضى ، مما يشير إلى أن منبهات بيتا 2AR تتطلب مزيدًا من التحقيق ، وأنها قد تلعب دورًا في علاج شلل الرعاش في المستقبل (79) ).

من بين الأدوية الأخرى الحالية التي يتم النظر في إعادة توظيفها ، دخل اثنان في التجارب السريرية & # x02014 عامل العلاج الكيميائي ، nilotinib ، و ناهض مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ، exenatide. Nilotinib هو مثبط c-Abl tyrosine kinase المستخدم في علاج ابيضاض الدم النقوي المزمن (CML). تم العثور على نشاط c-abl يتعزز في أنسجة المخ لمرضى PD ، مما قد يؤدي إلى زيادة الفسفرة وتجميع & # x003b1-synuclein ، و / أو انخفاض وظيفة بروتين باركين المشارك في التكوين الحيوي للميتوكوندريا (80). Nilotinib الموهن & # x003b1-synuclein في الفئران المعدلة وراثيا A53T وقدم أيضًا درجة من الحماية العصبية (81). لقد لوحظ أن مرضى PD جيد التحمل وإن كان بجرعة أقل بكثير مما يوصف عادة لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن (82). بعد هذه الملاحظات ، دخل nilotinib في تجربة المرحلة 2 أ في عام 2017 ، وهناك الكثير من الأمل بشأن إمكاناته العلاجية (83). ومع ذلك ، فإن القيد المحتمل لاستخدام مثبطات c-abl في PD هو العبور الضعيف عبر BBB ، وقد يلزم تطوير عوامل جديدة للتحايل على هذا.

وبالمثل ، فإن exenatide ، وهو علاج راسخ لمرض السكري من النوع 2 ، يظهر كخيار علاجي واعد لمرض باركنسون. شوهدت إمكانات الحماية العصبية في النماذج قبل السريرية للمرض ، مع التحسينات السريرية المستمرة التي لوحظت في تجربة سريرية أولية (84). بعد ذلك ، تم نقله إلى تجربة سريرية أحادية المركز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، حيث تم إعطاء جرعة أسبوعية من 2 ملغ للمرضى تحت الجلد (85). وبالمثل ، لوحظت تحسينات في درجات المحرك ، والتي استمرت حتى بعد التوقف عن العلاج.


يمكن للزئبق القفز على الحاجز الذي يبقي السموم خارج الدماغ

يقول الباحثون إنهم وجدوا أول دليل على أن الزئبق يمكنه الالتفاف على الحاجز الدموي الدماغي الذي يمنع عادة مثل هذه السموم من دخول الدماغ. كانت دراساتهم مع التراوت البني وتراوت قوس قزح - وهما من أكثر الأنواع شعبية للصيادين ومستهلكي الأسماك - ولكن قد يكون لها آثار على البشر والأنواع الأخرى أيضًا ، كما يقولون. أجرى الدراسة باحثون في معهد موريس لامونتاني الكندي والجامعة السويدية للعلوم الزراعية ونشرت في عدد 1 أكتوبر من مجلة العلوم والتكنولوجيا البيئية ، وهي نشرة تمت مراجعتها من قبل الزملاء لجمعية الكيمياء الأمريكية ، وهي أكبر جمعية علمية في العالم.

وجد الباحثون أن الزئبق المذاب في مياه البحيرة والأنهار يمكن أن يدخل الأعصاب التي تربط المستقبلات الحسية المعرضة للماء (للرائحة والذوق والاهتزاز واللمس) بأدمغة الأسماك. يمكن أن يذهب مباشرة إلى الدماغ ، كما يقولون ، متجاوزًا الحاجز الدموي الدماغي ، وهو غشاء غير منفذ تقريبًا يمنع معظم السموم من الوصول إلى الدماغ. يقولون أيضًا أن هذه هي الدراسة الأولى المتعلقة بمستويات الزئبق في أدمغة الأسماك (على عكس المستويات المتراكمة في مناطق الجسم الأخرى) وأول مرة تم إثبات أن الزئبق يمكن أن يدخل إلى أدمغة الأسماك من خلال المستقبلات الحسية والأعصاب المتصلة بها.

إن التأثيرات السامة للزئبق على الأسماك والأدمغة البشرية راسخة. تعتمد الأسماك على أجهزتها العصبية للعثور على الطعام والتواصل والهجرة وتوجيه نفسها والتعرف على الحيوانات المفترسة. عادة ما يتم امتصاص الزئبق الذائب عن طريق الأسماك من خلال خياشيمها ويتم تشتيته عن طريق الدم أثناء تداوله في الجسم. في معظم الحالات ، يتراكم القليل من الزئبق في الدماغ ، والذي يحميه الحاجز الدموي الدماغي. ومع ذلك ، فإن الزئبق الذي يتراكم ، بعد مروره عبر مجرى الدم أو من خلال الأعصاب ، يتركز في مواقع محددة متصلة بالأعصاب الحسية الأولية المهمة لوظيفة الجهاز العصبي.

قال كلود رولو ، دكتوراه ، أ عالم أبحاث في المعهد القومي لبحوث المياه التابع لوزارة البيئة الكندية والباحث الرئيسي في الدراسة (قام رولو بالعمل في الجامعة السويدية للعلوم الزراعية ، أوبسالا ، وأكمله للنشر أثناء وجوده في معهد موريس لامونتاني - قسم مصايد الأسماك والمحيطات بكندا ، في مونت. -جولي ، كيبيك). "قد يؤدي تراكم الزئبق أو المواد الكيميائية السامة الأخرى في الدماغ عبر أطراف الأعصاب المعرضة للماء إلى تغيير هذه الوظائف وتعريض بقاء الأسماك للخطر. ونعتقد أن امتصاص المعادن مثل الزئبق والانتقال اللاحق على طول الأعصاب الحسية هو عملية common to all fish species, and in this respect, it is possible that other toxins (such as pesticides) also could reach fish brains in this way and this is a subject worthy of further study."

Rouleau also said that while chemicals in the brains of such fish may not have direct human implications (people generally don't eat fish brains), the survival of these species does affect humans. "However, the fact that mercury is transported along fish nerves can be extrapolated to humans, as nerve transport also occurs in mammals, including humans," said Rouleau. "Thus, mercury and other toxins could possibly accumulate in human brains via nerve transport." Earlier research has shown that manganese, cadmium and mercury can be taken through the nasal mucosa of rodents and transported to the brain through the olfactory nerves.

The study's other main investigator was Professor Hans Tjalve of the Swedish University of Agricultural Sciences.

The accumulated mercury was located by whole-body autoradiography (used by the pharmaceutical industry to see how drugs are distributed throughout the body). Fish were exposed to radioactive mercury, frozen, then cut into very thin slices. The slices were exposed to X-ray film for varying amounts of time - a few weeks to a few months.

The film blackened only in areas where the radioactive metal was present. The method is particularly useful for obtaining information on fragile organs or tissues, such as fish brains.

مصدر القصة:

المواد المقدمة من الجمعية الكيميائية الأمريكية. ملاحظة: يمكن تعديل المحتوى حسب النمط والطول.


Breaking through the barrier

Ordinary activities like exercising or eating can alter our blood composition fairly dramatically. Blood potassium may increase, for example, and there can be significant shifts in its lipid and amino acid content. Metabolites toxic to nerve cells can even enter the bloodstream.

The blood-brain barrier, thankfully, blocks flotsam or jetsam in our blood from traversing into our brains. This is crucial because neuron signalling in the brain relies on electrical signals and fine chemical signals, which require a precisely regulated microenvironment, and this can be easily disturbed by molecules coming in from the blood.

’You don’t want your communication centre disrupted by things that may be happening in the stomach, gut or other area of the body. You want to have it stable and working perfectly whether you are sleeping or being chased by a tiger,’ Lester Drewes of the University of Minnesota in Duluth, US, explains. The blood-brain barrier, or BBB, consists of the endothelial cells lining the blood vessels in the brain. These fortress cells are glued together very tightly and, in contrast to other organs and tissues, there are no chinks between them for blood-borne materials to leak into brain tissue.

The blood-brain barrier safeguards over 400 miles of capillaries and blood vessels in the brain

This defence is a real headache for treating brain tumours and other neurological conditions. Drugs, treated as foreign molecules by the BBB, are unable to pass. In fact, over 95 per cent of drugs do not show useful activity in the brain and many show poor penetration of the BBB. A high proportion of large molecule drugs do not cross, which encompasses all the products of biotechnology: recombinant proteins, monoclonal antibodies and RNA interference drugs.

William Pardridge, director of the Blood-Brain Barrier Research Laboratory at the University of California Los Angeles, US, believes the drug development mission for Alzheimer’s disease and other brain disorders has suffered by focusing on central nervous system drug discovery while a blind eye was turned to drug delivery. He says that no large pharmaceutical company in the world today has a BBB drug-targeting programme.

Slippery customers

An early strategy for crossing the barrier was to make drugs more lipid soluble this allowed them to penetrate the lipid-loving endothelial cells in the brain. Most drugs of abuse, such as alcohol, cocaine and heroin, are lipophilic. But there is a downside: ’If you make something lipophilic, it’ll penetrate every organ and cell in the body and so you must use large amounts. If it can have a bad side-effect on another organ or tissue, it will occur,’ says Drewes.

Some small drugs - such as L-DOPA used to treat Parkinson’s - can be ferried in on natural ’nutrient transport systems’, but this approach has complications in finding the right dosing regime, as patients’ transporters have differing efficiencies. Also, although lipid-soluble drugs may get into the brain endothelial cell membrane, they may get thrown out just as quickly by efflux transporters.

Source: © ADAPTED FROM ARMIN K?BELBECK

Several mechanisms exist for vital molecules to cross the barrier, some can be harnessed by drugs

’The biology is really against drug delivery to the brain, so clever strategies are needed,’ says Joan Abbott, a neuroscientist at King’s College London, UK. ’In the past, big drug companies had simplified things by sticking to small molecules which had the right chemistry and avoided the efflux transporters.’ One important recent insight is that increased lipid-solubility is not necessarily better for most drugs it is the ’free unbound’ concentration in the brain that is important, whereas lipophilic drugs tend to stick to other structures inside the brain, including lipid membranes. ’Company drug chemists are now taking this on board,’ Abbott adds.

However, these days companies realise they need much more intelligent drugs to make them more specific with fewer side effects. ’That’s why they are trying to explore novel chemistries, novel delivery vehicles and even techniques for briefly opening the BBB then closing it again after a drug has entered,’ says Abbott.

Temporary portals

Tumours that begin in the brain are among the most aggressive and lethal cancers, yet treatment options are limited by the BBB. Last summer, researchers in Taiwan reported successfully disrupting the barrier using focused ultrasound (see Chemistry World, September 2010, p24). Led by Kuo-Chen Wei of Chang Gung University, the group injected magnetic nanoparticles, coated with a chemotherapy drug, into rats. They used ultrasound to open up a small area of the BBB and a magnetic field to guide the particles to a precise location in the brain. 1

Source: © PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, USA

Ultrasound can disrupt the barrier, allowing magnetic particles to be guided through

Ultrasound could also help in conditions such as Alzheimer’s and Parkinson’s, says Kullervo Hynynen from the University of Toronto Medical School, Canada who has done similar work with ultrasound and microbubbles. The exact physical and biological mechanism of ultrasound is not known, he points out. ’We know that bubbles are expanding and contracting with the ultrasound wave, and some fast microscopy experiments have shown that the small blood vessels - at least in vitro - expand and contract with the bubble. Therefore the endothelial cells are stretched.’

Electron microscopy has supported this idea of physical stretching of the barrier cells, though some active vacuole transport across endothelial cells is also induced, notes Hynynen. The potential risk of any BBB disruption methods is that you let your guard down. Molecules will enter the brain during disruption, but this risk is small as only a defined area of the brain is exposed. The difficulties with ultrasound relate to the lack of knowledge about the mechanism by which it works, along with factors relating to safety, efficacy and timescale (such as how long the barrier is open).

Source: © BEN BRAHIM MOHAMMED

Endothelial cells wrap tightly round blood vessels to exclude

Another disruptive approach is to inject a hyperosmotic solution (one which has a higher solute concentration than the surrounding cells) into the carotid arteries to open the BBB for a time. This method has been championed by Edward Neuwelt of Oregon Health and Science University in Portland, US, for some years now. ’The fluid flowing through the blood vessels is hyperosmotic and so draws water out of the endothelial cells, causing them to shrink’, explains Drewes. ’This pulls apart the tight junctions, forming gaps and spaces. If you administer an antitumour drug to the blood stream, it can diffuse into the brain and into the tumour.’ The cells gradually swell back to their usual size, so the effect is transient.

While cancers that develop in the brain are relatively rare 10 times as many people develop brain tumours from cancers that begin elsewhere in the body. The BBB stymies modern cancer therapies that work elsewhere in the body. US researchers recently gave the field a lift, however, using erectile dysfunction drugs. Julia Ljubimova of Cedars-Sinai Medical Centre in Los Angeles and her colleagues found that Viagra (sildenafil) and

Levitra (vardenafil), which inhibit an enzyme called phosphodiesterase 5 (PDE5), increased the permeability of the blood-brain barrier. Using a mouse model, they showed that these drugs can increase the amount of Herceptin, a large monoclonal antibody used to treat lung and breast cancers, crossing the BBB and increase its anti-tumour effect in the brain. 2

Piggy-backing on the BBB

Beverly Davidson, a neurologist at the University of Iowa, US, has been seeking a therapy for children who suffer from lysosomal storage disease, caused by the absence of a particular brain enzyme . ’We know we can’t simply deliver the enzyme into the blood and have it access the brain, so we try to devise methods to overcome this problem,’ she explains. Her group took barrier endothelial cells and engineered them to produce the missing enzyme and secrete it into the brain itself. 3 ’Essentially we’re turning the BBB into our friend as opposed to our enemy.’

The recombinant DNA that produces the enzyme was delivered into the endothelial cells using a viral vector that the researchers had modified to home in on the diseased brain endothelia. Davidson hopes that the new genetic material will remain in the endothelia for many years. ’We have no evidence that these cells are dividing at all, at least in rodents,’ she explains, so a single round of gene therapy could last for decades. The treatment reconstituted enzyme activity throughout the brain of a mouse model the next step is to move to a large animal model of the disease.

Canadian company AngioChem has developed a different way to sneak therapies across the barrier - by harnessing its own transport receptors. These receptors, like the lipoprotein receptor related protein (LRP-1), normally allow essential substances like glucose, insulin and growth hormones to enter the brain. ’They are seeing what appears to be the first success on delivering something that will attack a tumour,’ says Drewes. ’There is some excitement about that and they are trying to develop it into a more general drug delivery system.’

Delivery vehicles and Trojan horses

Another area of real growth is in artificial constructs, or engineered delivery vehicles, says Abbott: ’Over the next 10 years I’m expecting lots of those.’ Nanoparticles and various polymers can be engineered to have the right features to bind drugs but also to recognise receptors on the brain endothelial cells so they get taken across the barrier. One advantage of polymers is you can tune them chemically, notes Martin Garnett of the Children’s Brain Tumour Research Centre at the University of Nottingham, UK, who has begun some work on polymer nanoparticles.

Ljubimova believes that nanomedicine will bring about a major leap forward for cancer treatment and improve the quality of life for patients by reducing the toxicity of treatments. ’There are lots of things in clinical trials, predicting big gains "in five to ten years time",’ she says. However, Abbott offers a word of caution concerning such drug vehicles. ’The difficulty is the same as with transporters in the BBB. Calculating how much of a drug gets into the brain via delivery vehicles is quite hard. Most of the evidence suggests the amount reaching the right target is quite small, so you have to go for really active agents.’

A molecular Trojan horse can sneak drugs like GDNF across the barrier

A Trojan horse method, which links therapeutic agents to molecules that normally transit the barrier, is championed by Pardridge. He has re-engineered glial-derived neurotrophic factor (GDNF) as a molecular Trojan horse. GDNF is a potent neurotrophin that can revive damaged nerves in animal models of Parkinson’s disease it’s also a potential therapy for stroke and drug addiction, but it does not cross the BBB.

Using implanted drug reservoirs and ventricular catheters - both invasive procedures - researchers discovered that the GDNF they delivered was biologically active but lacked clinical efficacy. The problem was distribution very precise location of catheters was needed, and this was not achieved in all clinical trials. Pardridge’s Trojan is a monoclonal antibody against the human insulin receptor, which can deliver GDNF across the BBB. 4 In trials with Rhesus monkeys, he has seen no adverse events associated with administration of large doses of the antibody-GDNF fusion protein.

Breaking out of the lab

Abbott suggests that one reason progress on BBB drug delivery has been slow is a lack of funding and interest from industry. She explains that big pharma has largely withdrawn from aspects of brain chemistry and drug delivery because they’ve put a lot of money into programmes that have turned out not to be productive. They are now more cautious, more pessimistic, or are focusing on areas with greater chances of success. Some companies may even feel they are not competent to pursue brain targets where the BBB is a challenge. Its complex chemistry makes predictability more difficult.

Tumours in the brain pose a particular problem, since most regular cancer drugs cannot cross the barrier

There are positive signs, though. In vitro cell culture models of the barrier - needed for drug permeability assays - have been improved over the last few years. Imaging techniques like positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI) help show what the BBB is doing and which drugs get to the right targets in sufficient concentration.

This is critical, as researchers have come to realise that the barrier is not a static defensive structure. It’s an active, regulated and regulatory interface it is altered at and around the site of injury after a stroke, for example. According to Neuwelt, brain tumours, epilepsy, Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease are all associated with ’perturbations in the normal BBB that contribute to their pathology.’ 5

Information on the status of the barrier in a particular patient may be necessary to devise and refine appropriate therapies. Increasingly in, for example, post-traumatic stress injuries, it is being recognised that you need to know what the barrier is doing to adjust your treatment, says Abbott. You may need to adjust treatment over a period of months or weeks.

Garnett says pharmaceutical companies have, up until now, concentrated on small drug molecules rather than drug delivery systems, but he believes that this is now changing. Moreover, there is an active research community within universities and research institutes looking at ultrasound, Trojan fusion proteins, polymer constructs and other means of surmounting the barrier and getting therapy to where it is needed.

Abbott concludes with an upbeat assessment on the BBB and efforts to get therapies across it: ’There’s been lots of progress in the last five years. We see all sorts of things that are now possible - so in terms of basic understanding, I think things are looking really good. But it is probably true to say that much of the innovation is coming from small companies some of these are partnering with or have been taken over by bigger companies. Traditional big pharma is still rather cautious in trying new ways of getting things into the brain, although this is changing.’

Anthony King is a freelance science writer based in Dublin, Ireland

مراجع

1 H-L Liu et al, Proc. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية, 2010, 107, 15205 (DOI: 10.1073/pnas.1003388107)

2 J Hu وآخرون, بلوس واحد, 2010, 5, e10108 (DOI: 10.1371/journal.pone.0010108)

3 Y H Chen, M Chang and B L Davidson, نات. ميد., 2009, 15, 1215 (DOI:10.1038/nm.2025)

4 W M Pardridge and R J Boado, فارم. الدقة., 2009, 26, (DOI: 10.1007/s11095-009-9939-6)

5 E A Neuwelt وآخرون, نات. القس نيوروسسي., 2011, 12, 169 (DOI:10.1038/nrn2995)


Gut bacteria interfere with medicine

OPINION: As a microbiologist, I'm a bit biased about how important microbes are. OK, maybe very biased.

But even I was blown away by a new study that shows how gut bacteria interfere with the medicines we take.

Parkinson's is a progressive neurodegenerative condition caused by not having enough dopamine in the brain. One treatment works by trying to replenish people's natural dopamine levels.

As dopamine can't cross the blood-brain barrier, people are given Levodopa (L-dopa) which can get to the brain. There it's converted to dopamine by a human enzyme called aromatic amino acid decarboxylase (AADC).

As we make AADC in other organs, people on L-dopa also need to take the drug Carbidopa, which blocks AADC from making dopamine outside of the brain.

Yet even with the blocker, lots of L-dopa doesn't make it to a patient's brain. This new study explains why.

The team took stool samples from Parkinson's patients and added L-dopa and Carbidopa. They used a version of L-dopa with some of its hydrogen replaced with deuterium.

This way they could follow which chemicals were made from the L-dopa when it came in contact with each patient's gut microbes ̶ by looking for where the deuterium ended up.

In some people's stool, the L-dopa stayed as L-dopa. In others, it was converted into dopamine and other chemicals, including one that's known to cause irritation.

The team found that some people's guts were home to bacteria with enzymes that work just like our own AADC, converting L-dopa into dopamine.

Only these bacterial enzymes aren't blocked by Carbidopa. The team also found gut bacteria that can convert dopamine into other chemicals.

In other words, different things happen to L-dopa depending on which combination of microbes live in a patient's gut.

And that can make all the difference to whether enough L-dopa makes it to a patient's brain to treat their symptoms, and perhaps even whether they experience some side effects.

Armed with the knowledge of which bacterial enzymes were involved, the team found a blocker that stopped the conversion of L-dopa in mice and in stool samples from Parkinson's patients.

Fingers crossed it works in people and not just in their poop.

Dr Siouxsie Wiles is an Associate Professor at the University of Auckland and a Deputy Director of Te Pūnaha Matatini, a New Zealand Centre of Research Excellence.


شاهد الفيديو: ما هو الدوبامين في الدماغ (أغسطس 2022).